利尿剂

利尿剂的抗高血压应用一、利尿剂的分类高效利尿剂（呋塞米、依他尼酸、布美他尼等）中效利尿剂（氢氯噻嗪、氯噻酮等）低效利尿药（螺内酯、阿米洛利、氨苯蝶啶等）【作用部位】二、高效利尿剂呋塞米口服吸收迅速，生物利用度约为60%，约30min起效，1～2h达高峰，持续6～8h。静脉注射5～10min起效，30min达高峰，t1/2约1h，维持4～6h，血浆蛋白结合率约98%。大部分以原形经近曲小管有机酸分泌系统分泌，随尿排出，反复给药不易蓄积。【药理作用】1．利尿作用强大、迅速而短暂。抑制髓袢升支粗段Na+，K+-2Cl-共同转运载体，使Na+、Cl-重吸收减少，同时使肾髓质间液渗透压降低，影响肾脏浓缩功能及减少集合管对水的重吸收，从而产生强大的利尿作用。2．扩张血管能扩张肾血管，降低肾血管阻力，增加肾血流量，改变肾皮质内血流分布；还能扩张全身小静脉，降低左室充盈压，减轻肺水肿。【临床应用】1．严重水肿对各类水肿均有效，主要用于其他利尿药无效的顽固性水肿和严重水肿。2．急性肺水肿和脑水肿3．可用于急性肾衰竭的早期防治。4．加速毒物排出5．高血钾症和高血钙症可增加K+排出，抑制Ca2+重吸收，降低血钾和血钙。高效能利尿药药理作用、临床应用抑制髓袢升支粗段Na+/K+/2Cl-共转运子肾稀释、浓缩功能破坏严重水肿脑水肿肾血流量↑急性肺水肿排毒高钙血症高效利尿扩张血管应用治疗急慢性肾衰【不良反应】1．水和电解质紊乱以低血钾最为常见，应注意及时补钾。2．耳毒性表现为眩晕、耳鸣、听力下降、暂时性耳聋。3．胃肠道反应可致恶心、呕吐、上腹不适及腹泻，大剂量可致胃肠道出血。4．高尿酸血症5．其他过敏，表现为皮疹、嗜酸性细胞增多、间质性肾炎等，偶致骨髓抑制。※严重肝肾功能不全、糖尿病、痛风及小儿慎用。【其他高效利尿剂】依他尼酸（ethacrynicacid，利尿酸）的药动学、作用机制、用途、不良反应、禁忌症均同呋塞米。但不良反应较多，偶致永久性耳聋，毒性较大，现已少用。布美他尼（bumetanide，丁氧苯酸）的利尿作用起效快、作用强、毒性低、用量小、脂溶性大、口服吸收快而完全，0.5～1h显效，1～2h达高峰，t1/2为1～1.5h，作用维持4h。该药作用机制、用途和不良反应同呋塞米，排钾作用小于呋塞米，耳毒的发生率稍低，但仍应避免与有耳毒性的药物同用。布美他尼还能扩张血管，增加肾血流量，降低肺和全身的动脉阻力，降低右心房压力和左心室舒张末期压，改善肺循环。布美他尼作用强度为呋塞米的40-60倍。三、中效利尿剂氢氯噻嗪脂溶性较高，口服后1h显效，2～4h达高峰，可持续12～18h。可通过胎盘进入胎儿体内。血浆蛋白结合率为64%，主要以原形从近曲小管分泌，自尿排出。t1/2为2.5±0.2h。尿毒症患者对氢氯噻嗪的清除率下降，半衰期延长。【药理作用】1．利尿作用温和而持久抑制远曲小管近段的Na+-Cl-共同转运载体，减少Na+、Cl-的重吸收，影响肾脏的稀释功能而产生利尿作用。因该类药物对尿液的浓缩过程没有影响，所以利尿效能中等。2．抗利尿噻嗪类药物使尿崩症患者尿量明显减少，口渴症状减轻。因其排出Na+、Cl-，使血浆渗透压下降，可减轻患者的口渴感。3．降压用药初期通过利尿作用减少血容量而降压，后期因排钠较多，降低血管平滑肌对儿茶酚胺等加压物质的敏感性而降压。中效能利尿药作用原理、药理作用、临床应用抑制远曲小管近端Na+/Cl-共转运子K+、Na+、Cl-排出↑促进甲状旁腺激素PTH的作用Ca2+排出↓抑制碳酸酐酶HCO3-排出↑降压抗利尿中效利尿水肿治疗高尿钙治疗原发性高血压治疗尿崩症治疗【不良反应】1．电解质紊乱长期用药可引起低血钾、低血镁、低氯性碱中毒及低血钠症。低血钾症较多见。2．代谢异常3．过敏偶有过敏性皮疹、皮炎、粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等过敏反应。①血糖升高，糖尿病患者应慎用。②高脂血症。三酰甘油及LDL增加，HDL减少，高脂血症患者不使用。③高尿酸血症。【非噻嗪类利尿剂】噻嗪样利尿剂的化学结构不同于噻嗪型,但含有磺酰胺基,同样作用于远曲小管,包括氯噻酮、吲达帕胺和美托拉宗(该药还作用于近曲小管)等。吲达帕胺吲达帕胺缓释片1.5mg/d降低老年患者收缩压的幅度明显大于氢氯噻嗪25mg/d,而对血钾的影响很小,对糖耐量和脂质代谢无不良影响。药物相对效价成人剂量（mg/天）维持时间（h）氯噻嗪1500--10008-10苄氟噻嗪2002.5--1024-36环戊氯噻嗪20000.25-0.524-36氢氯噻嗪2025--10012-18乙酰唑胺2250--3756-8中效利尿剂常用剂量相对效价四、低效利尿药螺内酯人工合成的抗醛固酮药。作用弱，起效慢，维持时间长。口服后1日起效，2～3日达高峰，停药后作用可持续2～3日。【药理作用】螺内酯及其代谢产物的结构均与醛固酮相似，可与醛固酮竞争远曲小管远端和集合管细胞浆内的醛固酮受体，拮抗醛固酮的排钾保钠作用，促进Na+和水的排出。对伴有醛固酮升高的顽固性水肿，如肝硬化腹水，利尿作用较明显；对切除肾上腺的动物无效。【临床应用】用于醛固酮增多的顽固性水肿，因利尿作用弱，较少单用，常与噻嗪类利尿药合用，也用于原发性醛固酮增多症。【不良反应】不良反应较少，久用可致高血钾；少数患者可出现消化道反应及头痛、困倦、精神错乱；还有性激素样副作用，如男性乳房发育、女性多毛、月经不调等，停药后可消失。※肾功能不全及血钾过高者禁用。五、新型醛固酮系统利尿药依普利酮是一种新型选择性醛固酮受体阻滞剂，与雄激素和黄体酮受体相互作用极小。本品半衰期较长，每日口服1次就可有效的控制高血压，减轻心、脑和肾等靶器官的损害，改善Ⅱ型糖尿病患者微量蛋白尿，而且其副作用发生率与安慰剂相似，耐受良好。试验证实：依普利酮与氯沙坦钾在降压疗效上强度相当。■有研究显示，依普利酮能够拮抗高血压患者的胰岛素抵抗，降低糖尿病及心血管风险。推测其机制可能在于，依普利酮所作用的代谢终产物（醛固酮）具有一系列诱导胰岛素抵抗发生的作用。醛固酮诱导胰岛素拮抗作用①可直接作用于胰岛素受体，降低胰岛素敏感性；②降低巨噬细胞表面的胰岛素受体的表达水平，导致胰岛素刺激后的葡萄糖转运下降；③增强糖异生相关酶如葡萄糖-6-磷酸酶的表达，拮抗胰岛素对糖异生的抑制作用；④醛固酮有排钾作用，可降低细胞外钾浓度，抑制胰岛细胞释放胰岛素。【不良反应】主要不良反应有：咳嗽、腹泻、腹痛、心绞痛、心肌梗死、蛋白尿、头痛、眩晕、疲乏、流感样症状等。其他不良反应有：男性乳房发育、不正常阴道出血；血钾、甘油三酯、胆固醇、谷丙转氨酶、γ-谷氨酰转移酶、肌酐、尿酸水平升高，血钠水平降低。【注意事项】本品不可与补钾剂、含钾的盐或禁忌药（保钾利尿剂、CYP450肝药酶强抑制剂）合用。非甾体抗炎药、锂剂可影响本品血药浓度而影响疗效。血钾过高者、有微量蛋白尿的2型糖尿病患者、血清肌酐水平过高者、肌醉清除率＜50mL/min者不可服用本品。孕妇、儿童、肝功能不全、肾功能不全者慎用。低效能利尿药螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利作用的比较螺内酯氨苯蝶啶、阿米洛利作用原理与醛固酮竞争集合管上的醛固酮受体而排Na+保K+直接抑制远曲小管、集合管的Na通道而排Na+保K+临床应用醛固酮升高有关的顽固性水肿充血性心力衰竭与噻嗪类合用治疗顽固性水肿不良反应高钾血症高钾血症禁忌症肾衰、高血钾患者肾衰、高血钾患者总结五、利尿剂降压治疗的使用建议噻嗪类利尿剂可用于大多数无利尿剂禁忌证高血压患者的初始和维持治疗。老年高血压、单纯收缩期高血压、伴肥胖或充血性心力衰竭的高血压患者可作为二线用药与RAAS抑制剂联合用于合并2型糖尿病高血压患者襻利尿剂主要用于伴肾功能不全、充血性心力衰竭、肾病综合征的高血压患者以及某些难控制的高血压。五、利尿剂降压治疗的使用建议醛固酮受体拮抗剂是原发性醛固酮增多症所致高血压首选降压药物,对某些难治性高血压可能有效。由于可能导致高血钾,肾功能不全者慎用。服药前血清钾超过5.5mmol/L者禁用。妊娠为相对禁忌证,妊娠头7月尽量不用利尿剂,但可用于血容量过高患者。痛风、低钾血症为利尿剂使用禁忌证,重度肾功能不全不用噻嗪类利尿剂;◆长期使用利尿药之所以会引起血脂异常,主要与该类药物可引起糖代谢异常有关。使用利尿药进行治疗的患者其血液中胰岛素血糖的水平糖耐量1、可使人体对糖的利用率降低；2、可使胰岛素对脂肪分解的抑制作用减弱。升高下降机体对胰岛素产生了抵抗作用下降血液中游离脂肪酸数量增加脂肪分解作用加强肝脏合成VLDL速率加快血液中VLDL、LDL与TG水平升高脂肪分解抑制减弱利尿剂对血脂影响药品名称TCTGVLDLLDLHDL噻嗪类增加增加增加增加--氯噻酮增加增加--增加--呋塞米增加增加--增加减少◆呋塞米并用氨苯喋啶时TC，TG明显增加；螺内脂、替尼酸均有升高血脂的作用。谢谢！