临床研究主要伦理问题的审查

医学伦理审查基本原则和要素目录▫伦理审查的意义▫伦理审查的基本原则▫相关政策与指南▫我院医学伦理平台建设情况▫医学伦理委员会审查工作流程▫医学伦理审查的要点临床研究审查要点医疗技术临床应用的审查要点伦理审查的实质是调节和平衡病人权益与医学科学发展的关系•伦理审查是对患方负责，也是对医方负责•伦理审查有利于提升医院对临床科研的开展、新技术的应用、新药物的使用的决策能力•伦理审查有利于强化医生的医德，强化医务人员的道德意识，养成良好的道德习惯•伦理审查有利于促进医院的医风，完善医院道德规范，树立医院道德风尚•伦理审查有利于合理设置内设机构，如受理患者投诉、维护患者权益的专门机构及其相应得机制意义：伦理审查是建立现代医院制度的必然要求•建立和谐医患关系对伦理审查的迫切要求•提高临床服务质量对伦理审查的客观要求•构建良好医德医风对伦理审查的基本要求伦理委员会的职责•所以涉及人类受试者的研究方案（或相关文献）都必须在研究开始前提交伦理委员会审查，并获得批准•科学与伦理的平衡为科学研究保驾护航，而非设置障碍•风险与利益的评估受试者的利益高于一切伦理审查的三个基本原则•尊重原则：涉及人类受试者研究的主要原则是“尊重人的尊严”，尊重受试者的自主选择权，有知情同意权。•受益原则：研究的目的虽然重要，但绝不能超越受试者的健康、福利和安全；受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。风险/受益比是否可接受？•公正原则：要求研究受益和负担在社会所有团体和阶层中公平分配，同时考虑年龄、性别、经济状况、文化和种族问题。受益和负担是否公平？入选和排除标准是否公平？相关政策与指南国际1.WMA（世界医学会）《赫尔辛基宣言》2.CIOMS（国际医学科学理事会）《人体生物医学研究国际道德指南》国内1.卫生部《涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）》（2007年）2.国家食品药品监督管理局《药物临床试验质量管理规范》（2003年）3.《药物临床试验伦理审查工作指导原则》（2010年）4.国家中医药管理局《中医药临床研究伦理审查管理规范》（2010年）5.卫生部《医疗技术临床应用管理办法》（2009年）6.《器官移植技术临床应用管理暂行规定》（2006年）7.《人类辅助生殖技术管理办法》（2001年）相关政策与指南我院医学伦理委员会2013年1月，医学伦理委员会从药物临床试验机构中独立出来组织架构伦理审查平台主任：杨鸿伦理审查平台副主任：文丹伦理委员会（行政）主任：施光亚医学伦理委员会医学伦理委员会办公室设主席、副主席各一名委员共15名，包括医药专业、非医药专业、法律专家、外单位委员行政主任:施光亚秘书：陈妹妹新一届委员名单伦理审查流程伦理审查的主要内容•研究方案的设计与实施•试验的风险与受益•受试者的招募•知情同意书告知的信息•知情同意的过程•受试者的医疗与保护•隐私与保密•涉及弱势群体的研究审查原则：1.符合公认的科学原理，并有充分的相关科学文献作为依据。2.研究方法合乎研究目的，并适用于研究领域。3.研究者和其它研究人员胜任该项研究。科学性审查在伦理审查中的作用•Scientificallyinvalidresearchisunethicalinthatitexposesresearchsubjectstoriskswithoutpossiblebenefit,investigatorsandsponsorsmustensurethatproposedstudiesinvolvinghumansubjectsconformtogenerallyacceptedscientificprinciplesandarebasedonadequateknowledgeofthepertinentscientificliterature.•没有科学依据的研究是不伦理的，因为它将受试者置于风险之中而不会有任何获益，研究者和申办方必须确保提交的涉及人体的研究符合普遍接受的科学原理，并且基于充分的知识和适当的科学文献。--CIOMSGuideline1审查原则-1•符合公认的科学原理，并有充分的相关科学文献作为依据。-CIOMSCommentaryonGuideline1审查要点•研究的科学价值和社会价值▫知识的获得▫改进现有的预防，诊断，医疗手段•研究的科学依据▫文献综述▫临床经验▫临床前期（药理，毒理）的数据▫前期（I，II，III期）的临床研究资料审查原则-2•研究方法合乎研究目的，并适用于研究领域。-CIOMSCommentaryonGuideline1•药物临床试验的分期–依据研究目标（ICHE8）▫人体药理学研究▫治疗探索通常在少量目标患病人群中进行，随机分组，探索治疗效果，估计适宜剂量；▫疗效确定足够受试者参与，主要采用随机对照▫治疗应用：药物获准销售或上市后进行审查要点•试验分组▫随机可减小选择偏倚，确保试验组和对照组的可比性。随机分组的合理性：临床均势性▫非随机试验不能随机分组的理由对研究有效性的影响审查要点•盲法：受试者的分组情况不告知受试者、研究者或负责资料收集和分析的人员。▫单盲：三类人员之一盲▫双盲：研究者和受试者盲▫三盲：上述三类人员均盲审查要点•对照的选择▫活性对照经验标准：上市药物，公认有效科学标准：经过随机、盲法的临床试验，证明显著优于安慰剂的药物重要进展：公认有效（经验证据）→已被证明有效（科学证据）▫空白对照▫安慰剂对照“对照组的选择一直是设计临床试验的重要环节。它影响着试验结果的参考价值、试验的伦理可接受性、试验执行和分析过程产生的最小偏倚程度、试验招募的受试者类型及招募的速度、试验可研究的终点事件、试验结果的公众及科学可信度、管理部门对试验结果的接受度以及试验的许多其他特征、试验的执行及其分析等。”--ICHE10安慰剂的设置-2008DoHNo.32•一种新的干预措施的益处、风险、负担和有效性，必须与当前被证明的最佳干预措施进行对照试验，但下述情况除外：▫在当前不存在被证明有效的干预措施的情况下，使用安慰剂或不予治疗是可以被接受的；▫出于令人信服的以及科学合理的方法学上的理由，使用安慰剂是确定一种干预措施的有效性或安全性所必须的，而且使用安慰剂或不予治疗不会使患者遭受任何严重的风险或不可逆的伤害。为避免此种选择被滥用，须极其谨慎。安慰剂的设置•理解“常规治疗”和“标准治疗”：▫常规治疗(usualcare)：临床常用的，但不一定有充分的证据证明其有效；▫标准治疗(standardofcare)：公认有效的，但不一定可及，或存在严重的毒副作用；•确保安慰剂的使用不会造成严重的，不可逆的伤害；•确保安慰剂组获得最佳支持治疗和同样的临床随访；审查要点•样本量的计算，根据▫研究目的▫假设检验▫试验设计类型▫主要终点▫最小的临床治疗差异▫总体的标准差▫I类和II类错误审查要点•受试者人群的选择▫代表目标人群▫控制了混杂因素▫排除高危人群审查要点•评价指标▫疗效和安全性指标可测量和可评估对试验目标十分敏感临床相关▫主要和次要指标/终点选择的原因如何测量和分析▫临床和替代指标/终点两者的联系选择替代指标的原因、意义、不利因素采用替代指标存在的风险•替代指标被用于很多慢性疾病的药物临床试验中，导致药物得到批准上市，这些药物后来被发现是有害的。▫用糖化血红蛋白评估糖尿病药物这些药物可以改善糖化血红蛋白，但是并不能延长糖尿病患者生存时间。▫用胆固醇水平评估治疗动脉粥样硬化的药物。CETP抑制剂能提高高密度脂蛋白，但是受试者死亡率比安慰剂组高60%。•治疗的目的是改善生活质量、延长生存期，而不是改善一个实验室指标。审查要点•控制风险的措施，避免将受试者暴露于不必要的风险之中▫筛选步骤▫剂量的选择/递增▫对常规治疗的干预▫放射性，侵入性诊断方法的应用▫随访的安排▫退出和终止研究标准▫紧急揭盲▫不良事件处理预案▫数据与安全监察计划（DSMB)审查原则-3•研究者和其它研究人员胜任该项研究。-CIOMSCommentaryonGuideline1审查要点•研究实施条件▫主要研究者经过GCP培训，具有试验方案中所要求的专业知识和经验，有充分的时间参加临床研究▫参与研究的人员在教育与经验方面都有资格承担他们的研究任务▫研究场所、仪器条件能够满足研究任务的需要▫研究人员与该项临床研究不存在利益冲突审查要点•研究结果的发表▫每项临床试验必须在招募第一个受试者前，在公众可及的数据库上注册登记（2008DoH，No.19）▫阴性的或未得出结论的研究结果应同阳性结果一样发表或公开（2008DoH，No.30）▫在发表物上应声明资金来源、隶属机构以及利益冲突（2008DoH，No.30）小结•审查步骤▫Step1：方案要素完整▫Step2：研究背景/科学依据充分▫Step3：研究方法合理▫Step4：预防/控制风险措施到位▫Step5：研究条件齐备小结：•不科学的研究方案不应被批准实施，例如：▫没有任何科学价值的方案▫缺乏充分的临床前研究信息的方案▫试验设计有缺陷的方案▫将受试者置于不必要的风险之中审查原则1.受试者的个人健康高于其他一切利益。2.受试者的风险相对于预期的受益应合理，并且风险最小化。风险•风险的概念▫潜在伤害▫发生的可能性及其程度的判断•风险的类别▫生理方面：身体伤害或不适▫心理方面：情感折磨或隐私泄密▫社会方面：就业或社会歧视▫经济方面：花费或经济损失风险•最小风险的考虑▫包括伤害的程度和发生的可能性▫通常以日常生活或常规体检及心理测试时所遇到的不适和伤害为标准。(参阅45CFR46.102(i))▫对最小风险的判别需要针对具体情境，如年龄因素，本身的健康状况等。▫判别时仅考虑生理方面的风险是不全面的。风险•研究风险与治疗风险的鉴别▫研究风险研究本身存在风险，如随机化和双盲设计；研究行为带来的风险，如试验用药，研究必须的侵入性检查等；▫治疗风险即使不参加临床研究也将承担的风险涉及有关试验费用的问题•许多临床研究中包括了常规诊疗步骤，由受试者自行承担可以认为是合情合理的；•但是，“常规治疗”具有可变性，有时很难明确区分；•专门人员（billingcomplianceoffice)对费用问题进行审核受益•受益的概念▫研究行为和研究结果对个人和社会带来的利益▫发生的可能性和程度的判断•社会受益▫获得新的知识，如疾病的起因、发展和影响；▫改进预防、诊断和治疗干预措施受益•个人受益▫直接受益疾病得以好转减轻病痛▫间接受益获得与自身健康相关的知识心理安慰审查原则•受试者的个人健康高于其他一切利益。-2008DoHNo.6•受试者的风险相对于预期的受益应合理，并且风险最小化-CIOMSGuideline8审查要点•风险等级的评估▫最小风险▫大于最小风险•个体受益的评估▫直接受益▫间接受益▫没有受益审查要点•影响风险的因素，采取措施使风险最小化▫科学合理的研究设计▫知情同意过程▫研究资金▫研究条件和研究者的资质▫利益冲突的管理▫隐私和个人信息的保密▫弱势群体的保护审查要点•受益最大化的措施▫反馈相关检查结果▫提供医疗健康咨询▫研究结果的共享▫帮助提高当地的医疗和研究水平审查要点•风险相对于受益是否合理▫个体有直接受益：与目前可获得的替代治疗的受益与风险相当；风险相对于受试者预期的受益而言是合理的；▫个体没有直接受益：风险相对于社会的预期受益（可概括为知识）而言必须是合理的知情同意：赫尔辛基宣言并不排除充分知情、能够完全认识研究的风险和受益的志愿者，为了无私的理由或为了适度的报酬而参加研究知情同意充分告知风险避免过度劝诱小结：•原则：不伤害，有益。•从发生的可能性和程度两方面对风险和受益同时进行评估；•对不同类别的风险进行综合考虑；•根据有无直接受益对风险的合理性进行判断；•基于科学性和可行性，提出使“风险最小化”，“受益最大化”的合理建议。审查原则：1.受试者的选择是公正的，负担和受益的公平分配。2.尊重受试者的隐私，避免胁迫和不正当的影响。3.合理的激励与补偿，避免过度劝诱。受试者的