多囊卵巢综合症

多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)成都军区总医院内分泌科艾智华概念PCOS是一种生殖功能障碍和糖代谢异常并存的内分泌紊乱综合征育龄期妇女月经紊乱最常见的原因，发生率约为510%一类复杂的异质性疾病，病因尚不清楚持续性无排卵、雄性激素过多、胰岛素抵抗是其重要特征1935年由Stein和Leventhalin所描述并命名为Stein-Leventhal综合征内分泌紊乱特征：雄激素过多黄体生成素/卵泡刺激素（LH/FSH）比值增大高胰岛素血症危害PCOS可以增加女性不孕，2型糖尿病，血脂异常，心血管疾病和子宫内膜癌的危险性PCOS患者中卵巢上皮癌增加2.5倍目前认为PCOS是神经、内分泌及代谢系统和卵巢局部调控失衡而出现的疾病PCOS的病因胚胎起源：子宫内环境影响，孕期暴露于高浓度雄激素环境下，如母亲PCOS史、母亲为先天性肾上腺皮质增生症、高雄激素等PCOS遗传学理论：1.PCOS、卵巢多囊样改变呈家族聚集现象；2.高雄激素血症和高胰岛素血症可能是PCOS家族成员的遗传特征；3.全基因组扫描发现大量的PCOS相关基因：甾体激素合成相关基因、雄激素合成调节基因、胰岛素合成基因、碳水化合物代谢及能量平衡的基因、促性腺激素功能及调节基因、脂肪组织相关的基因以及慢性炎症相关基因；4.PCOS遗传方式不能确定：可能为X连锁隐性遗传、常染色体显性遗传或多基因遗传方式。PCOS的临床表现不同程度的月经异常：月经稀发35d-6m继发性闭经（6月）原发性闭经（15岁）不规则子宫出血不孕：排卵功能障碍雄激素过多表现：多毛、痤疮、雄激素性脱发肥胖：腹型肥胖、黑棘皮症FrequencyofSignsandSymptomsHirsuitism（多毛症）60-90%Oligomenorrhea（月经过少）50-90%Infertility（不孕）55-75%PolycysticovariesonUS（多囊卵巢）50-75%Obesity（肥胖症）40-60%Amenorrhea（闭经）25-50%Acne（痤疮）25%Dysfunctionaluterinebleeding（功血）30%Normalmenstrualpattern（月经正常）22%Virilization（男性化）0-28%SouthernMedicalJournal;Feb2001;vol94,no2多毛症及痤疮雄激素刺激性毛区（乳晕周、腹中线、唇周、腮部、躯体及四肢），产生终毛，毛长而黑硬。与体表毫毛过多有别，后者细、软、无色而短皮肤毛囊皮脂腺单位(PSU)的成熟发育既与雄激素水平有关、又决定于雄激素受体的敏感性Ferriman-Gallway毛发评分法Ferriman-Gallwey多毛评分标准━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━分区部位分度标准───────────────────────────────────────1上唇1外缘少许毛2外缘少许胡子3胡子自外缘向内达一半4胡子自外缘向内达中线2颏1少许稀疏毛2稀疏毛发伴少量浓密毛3，4完全覆盖，淡或浓密毛3胸1乳晕周围毛2乳晕周围毛，伴中线毛3毛发融合，覆盖3/4面积4完全覆盖4上背1少许稀疏毛2增多仍稀疏3，4完全覆盖，淡或浓5下背1骶部一簇毛2稍向两侧伸展3覆盖3/4面积4完全覆盖6上腹1中线少许毛2毛发增加，仍分布在中线3，4覆盖一半或全部7下腹1中线少许毛2中线毛，呈条状3中线毛，呈带状4呈倒V形8上臂1稀疏毛，不超过1/4面积2超过1/4面积，未完全覆盖3，4完全覆盖，淡或浓9下臂1,2,3,4完全覆盖背侧，淡的分2度，浓的分2度10大腿1,2,3,4与上臂同11小腿1,2,3,4与上臂同━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━注：0度为没有恒毛。（摘自：HatchR,RosenfieldRL,KimMH,etal,Hirsutism:implication,etiologyandmanagement.AmJObstetGynecol,1981,140:815-830）PCOS的实验室检查血雄激素水平升高：睾酮不超过正常上限2倍，雄烯二酮(4-A)常升高，雄激素脱氢表雄酮(DHEA)、脱氢表雄酮硫化物(DHEA-S)正常或轻度升高血LH水平升高，黄体生成素/卵泡刺激素（LH/FSH）比值增大(2-3:1)雌酮（E1）升高，E2正常或轻度升高，E1/E2＞1血催乳素：20-35%患者催乳素轻度升高高胰岛素血症和胰岛素抵抗，糖脂代谢紊乱超声检查检查时机：月经周期规则的妇女可于卵泡期早期（经期3-5天）；闭经和/或月经稀少的妇女可以在其他时间或黄体酮诱导撤药性出血后的3-5天行B超检查卵巢容量的计算=(0.5×length×width×thickness)多囊卵巢（PCO）：一侧或双侧卵巢有12个以上直径为2-9mm的卵泡，和/或卵巢体积大于10ml其他辅助检查基础体温测定筛查代谢并发症：肥胖、血糖、血脂、脂肪肝、OSA、痛风腹腔镜检查：直接看见双侧卵巢呈多囊性增大，包膜增厚呈灰白色子宫内膜活检：35岁以上的患者，应作常规诊刮，无排卵性增殖期内膜或内膜增生过长（腺囊型/腺瘤型/不典型增生过长），排除内膜癌剖腹探查：拟诊卵巢肿瘤或欲行卵巢楔切时施行PCOS的诊断2003年鹿特丹标准稀发排卵或无排卵高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症超声表现为多囊卵巢上述3条中符合2条，并排除其它疾病如先天性肾上腺皮质增生、库兴综合征、分泌雄激素的肿瘤。疑似PCOS：月经稀发、闭经或不规则子宫出血是必须条件，再符合下列2项中的1项：1.高雄激素的临床表现或高雄激素血症2.超声表现为多囊卵巢排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病才能确诊2011年中国行业标准鉴别诊断甲状腺疾病高泌乳素血症非典型先天性肾上腺皮质增生症：21-羟化酶缺乏引起血清17-羟孕酮（17-OHP）升高对于部分闭经和严重表现的女性，建议进行更加广泛的检查：库欣综合征和异位ACTH肿瘤卵巢男性化肿瘤：门细胞瘤、类脂质细胞瘤、颗粒细胞瘤及卵泡膜细胞瘤肾上腺肿瘤卵泡膜细胞增生征中枢神经性因素：脑炎、颅外伤、多发性脑脊髓硬化症或松果体肿瘤妊娠期高雄激素PCOS的发病机制-1下丘脑－垂体功能障碍PCOS患者对促黄体生成激素释放激素（LHRH）的反应增加，LH值高，FSH值正常或偏低，故LH/FSH大于2-3，导致卵巢合成甾体激素的异常，造成慢性无排卵。LH升高可能与少儿时期肾上腺皮质功能亢进生成弱雄激素过多，经外周组织芳香化酶转化成过多的雌激素（雌酮E1）持续干扰下丘脑－垂体功能，引起LH与卵巢雄激素分泌过多。卵巢局部自分泌旁分泌调控机制异常PCOS患者卵泡内某些物质，如表皮生长因子、转化生长因子及抑制素等，抑制了颗粒细胞对FSH的敏感性，阻碍了优势卵泡的选择和进一步发育。PCOS的发病机制-2肾上腺皮质功能异常肾上腺皮质P450C17酶的复合物调节失常，部分PCOS患者肾上腺分泌雄激素升高。遗传因素有研究者认为PCOS是遗传性疾病，可能是伴性显性遗传。高泌乳素PCOS中有20％-30%患者伴有高泌乳素血症。研究者认为PRL能刺激肾上腺皮质细胞分泌雄激素。PCOS的胰岛素抵抗IR及高胰岛素血症是PCOS患者的基本特征PCOS患者的糖耐量减低的总发生率达20%～40%PCOS患者IR的临床特点：(1)生殖功能障碍的程度与IR程度相关。月经稀发及无排卵患者IR严重于部分月经正常及有排卵患者；(2)青春期患者常先表现为IR及高胰岛素血症，后表现雄激素过多及无排卵等生殖功能障碍，即IR与生殖功能障碍在时间上存在先后次序雄激素与胰岛素抵抗雄激素对IR影响主要表现在肝脏对胰岛素清除及外周组织降解有抑制作用，还表现在人为使用雄激素使胰岛素介导葡萄糖摄取下降1/3。药物及手术治疗PCOS的雄激素过多，可改善高胰岛素血症及IR。有关PCOS的IR与雄激素过多之间的关系尚未阐明，但两者之间很可能是互为因果关系。不过，雄激素诱导的IR较为轻微。高胰岛素血症引起雄激素过多1.直接作用：直接作用于卵泡膜细胞，引起雄激素过多。对正常卵巢无类似作用，表明PCOS存在卵巢细胞色素P450C17酶失调固有缺陷。2.间接作用：加重垂体促性腺激素的不协调分泌。LH对于PCOS患者胰岛素介导卵巢雄激素过多仍起决定性作用。3.生物利用度升高：抑制肝脏合成性激素结合球蛋白（SHBG），致游离性激素水平升高。4.肾上腺因素：约50%PCOS的硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)浓度升高，细胞色素P450C17活性在高胰岛素血症作用下升高，卵巢雄激素过多可诱导肾上腺雄激素过多，即卵巢-肾上腺相互作用。PCOS雄激素过多主要是胰岛素协同LH作用于卵泡膜细胞的结果PCOS患者的卵泡发育障碍正常卵泡发育经历募集、选择、优势化及排卵等一系列生理过程。PCOS患者卵泡发育障碍基本表现是卵泡募集数量较多、卵泡选择及优势化受阻、卵泡发育停滞及无排卵发生。卵泡发育障碍与卵泡对促性腺激素的敏感性过高有关(1)促性腺激素敏感性过高的卵泡，可能使颗粒细胞合成过多雌二醇(E2)，卵泡期垂体FSH的分泌处于E2严格的负反馈调节之中，而LH则不如此(2)过多的E2使FSH水平下降，不足以诱导其他正常卵泡发育，即异常卵泡也干扰正常卵泡发育，优势卵泡选择受阻。高胰岛素血症与卵泡发育障碍的关系卵巢组织上存在胰岛素受体，胰岛素刺激颗粒细胞分泌孕酮，使黄素化并诱导LH受体合成。PCOS患者体外培养卵巢组织的研究表明：(1)单个颗粒细胞的E2合成量大于正常相应细胞，其中无排卵患者FSH诱导E2合成量是正常细胞的6～10倍；(2)颗粒细胞经胰岛素培养后，其LH诱导其性激素合成大大增强；如下临床现象提示高胰岛素血症与卵巢多囊性改变的形成：(1)青春期妇女IR及高胰岛素血症，卵巢多囊性改变是一种常见超声征象；(2)胰岛素可协同人绒毛膜促性腺激素致大鼠无排卵及多囊性卵巢动物模型；PCOS的卵泡发育障碍主要是胰岛素协同FSH作用于颗粒细胞的结果。IR对PCOS患者代谢异常的影响(1)高胰岛素血症及糖耐量减低：糖耐量减低、糖尿病、肥胖(2)血脂异常：TG及LDL-C上升，HDL-C水平下降。(3)心血管系统异常：血压升高，动脉粥样硬化，纤溶酶原激活抑制因子-1升高胰岛素抵抗的影响PCOS的治疗近期治疗目的：调整月经周期，改善多毛、痤疮，促进生殖功能，控制体重远期目的：是防治代谢综合征，预防心血管事件，预防子宫内膜癌调整月经周期促进生育防治防代谢综合征和子宫癌生活方式干预生活方式干预是治疗PCOS伴肥胖患者的首要措施患者体重下降7%～15%，即可改善IR并使糖耐量低减好转部分患者可恢复自发月经甚至有30％患者排卵受孕部分患者可考虑减肥药物激素类避孕药（hormonalcontraceptives，HCs）HCs（如口服避孕药、贴片或阴道环）作为月经异常和多毛症/痤疮的PCOS首选治疗药物，有助同时解决这些问题。通常痤疮，脂溢性皮炎对治疗反应要早于多毛症和脱发HCs的种类不做推荐，常用OC达英35（炔雌醇30ug和醋酸环丙孕酮2mg）醋酸环丙孕酮是雄激素受体竞争性拮抗剂，并通过抗促性腺效应降低雄激素的合成，炔雌醇增强其效应，炔雌醇还上调了SHBG的合成，使游离的雄激素减少对HC禁忌症进行筛查，包括超过160／100mmHg的高血压；病程超过20年的糖尿病；存在神经病变、视网膜病变或肾脏病变；抽烟超过每天15支孕激素：对无明显雄激素水平升高的临床和实验室表现，且无明显胰岛素抵抗的无排卵患者，可单独采用定期孕激素治疗，以周期性撤退性出血改善子宫内膜状态多毛症及其他抗雄激素治疗非药物治疗：剃毛、电凝是安全的化学性脱毛价廉，但可引起皮肤过敏激光治疗可能有较好的效果抗雄激素药物：安体舒通可抑制睾酮合成，亦可与雄激素受体竞争