替加环素应用思考

替加环素使用方案——我的临床选择替加环素应用思考挽救用药还是经验治疗未注册用法我的临床选择3我的病人故事患者男性，59岁胸主动脉夹层，下肢动脉血栓2014年9月1日入院腔内隔绝+下肢取栓术术后二代头孢——哌拉西林他唑巴坦——亚胺培南西司他丁钠9月10日每日发热超过39℃9月14日莫西沙星9月11日标本血培养阳性9月10日联合替加环素100mgq12h……碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌2005-2010年，欧洲抗菌药物耐药监测网(EARS-Net)显示，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的检出率逐年上升MagiorakosAP,etal.AntimicrobialResistanceandInfectionControl2013,2:6.耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌检出率(%)赛普洛斯德国希腊匈牙利意大利葡萄牙2005-2010年间，欧洲抗菌药物耐药监测网(EARS-Net)对18家医院分离到的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌株进行监测2005-2012年CHINET耐药监测-肺炎克雷伯菌对碳青霉烯耐药率碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的科室分布CRKP检出构成比(%)裘莉佩等.中华医院感染学杂志.2013;23(19):4605-4608.ICU居首，其次为神经内科、神经外科和普外科一项对临床分类耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的同源性及耐药机制的研究，共对52株碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌进行分析N=52ClinMicrobiolInfect.2011.1469-0691.CRKP是感染死亡的独立危险因素2013年美国CDC数据报告2013年美国CDC数据报告2013年美国CDC数据报告泛耐药不动杆菌的检出率呈上升趋势检出率(%)铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌肺炎克雷伯菌弗劳地枸橼酸杆菌1.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329.2.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.3.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.12%year我国不动杆菌耐药率增加迅速2007-2011年CHINET耐药监测结果2011年CHINET15家医院6723株不动杆菌细菌的耐药率（%）中国CARES监测细菌对抗菌药物的敏感性临床微生物学.2011;34(5):422-430不动杆菌混合感染发生率高鲍曼不动杆菌混合感染发生率高达57%，常与葡萄球菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌等混合感染•对一项回顾性调查研究75例鲍曼不动杆菌感染外科患者的亚群分析Dentetal.BMCInfectiousDiseases.2010;10:19670%57%混合感染N=75例中国CARES监测细菌敏感率临床微生物学.2011;34(5):422-430敏感率中国CARES监测临床微生物学.2011;34(5):422-430中国CARES监测临床微生物学.2011;34(5):422-430MDR/XDR鲍曼不动杆菌专家共识中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志2012,92(2):76-85耐药革兰阳性菌感染治疗方案AnaMariaRivera,HelenW.Boucher.MayoClinProc.2011;86(12):1230-1242SouhaS.Kanj,MayoClinProc.•March2011;86(3):250-259耐药革兰阴性菌感染治疗方案2010年IDSA指南推荐SolomkinJSetal.Clininfectdis.2010:50(2):133-1642010年IDSA指南推荐替加环素——初始经验性治疗疾病轻-中度cIAI给药时机初始经验性治疗替加环素的给药方案起始使用替加环素100mg，后50mg，q12h治疗2010年UK指南推荐—替加环素经验性治疗轻-中度cIAI.UKhealthcare.GuidelinesfortheTreatmentofAdultswithComplicatedIntra-abdominalInfections.20102010年UK指南推荐替加环素——经验性治疗疾病轻-中度cIAI给药时机经验性治疗替加环素的给药方案起始使用替加环素100mg，后50mg，q12h治疗(青霉素过敏患者无需改变剂量)2010年UK指南推荐.UKhealthcare.GuidelinesfortheTreatmentofAdultswithComplicatedIntra-abdominalInfections.2010VRE：耐万古霉素肠杆菌2010年UK指南推荐替加环素——目标性治疗致病菌治疗由肠杆菌(VRE*)和耐药G-菌引起的院内感染治疗时机目标性治疗2011年IDSA指南补充意见推荐欧洲专家对IDSA《诊断和治疗成人及儿童复杂性腹腔感染指南》进行补充EckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-1262011年IDSA指南推荐替加环素——初始经验性单药治疗疾病•社区获得性弥漫性腹膜炎±危险因素(如结肠癌穿孔)•院内术后、创伤后、介入治疗后弥漫性腹膜炎(如回肠横结肠吻合术后吻合口漏)•充分的手术和初始抗菌治疗后持续的腹膜炎治疗时机初始经验性治疗2011年IDSA指南补充意见推荐欧洲专家对IDSA《诊断和治疗成人及儿童复杂性腹腔感染指南》进行补充EckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-1262011年IDSA指南推荐替加环素——目标性单药治疗致病菌•多重耐药菌感染(MRSA、VRE、产ESBL大肠埃希菌、产ESBL肺炎克雷伯菌、不动杆菌属、产碳青霉烯菌种)治疗时机目标性治疗2009年SIS指南推荐—替加环素目标性单药治疗cSSSIMayAK,etal.SURGICALINFECTIONS.2009;10(5)467-499.CA-MRSA：社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌2009年SIS指南推荐替加环素——目标性单药治疗致病菌•CR-MRSA引起的cSSSI治疗时机目标性治疗2008年亚洲HAP共识：MDR推荐用药方案SongJH,etal.AmJInfectControl.2008May;36(4Suppl):S83-92.MDR菌推荐等级推荐药物产ESBL大肠埃希菌一线替加环素或碳青霉烯类二线哌拉西林/他唑巴坦产ESBL肺炎克雷伯菌一线替加环素或碳青霉烯类二线哌拉西林/他唑巴坦MDR不动杆菌属一线替加环素或头孢哌酮/舒巴坦二线多粘菌素MRSA一线万古霉素或替考拉宁二线替加环素或利奈唑胺多重耐药铜绿假单胞菌一线哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯类±氨基糖苷类或氟喹诺酮类二线多粘菌素±环丙沙星2013年VAP指南：MDR菌目标治疗方案中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.2013,52(6):524-543.MDR菌推荐抗菌治疗方案产ESBL肠杆菌•β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂(如头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)•碳青霉烯类(亚胺培南等)•替加环素鲍曼不动杆菌•含舒巴坦的β-内酰胺类复方制剂(如头孢哌酮/舒巴坦等)或碳青霉烯类(亚胺培南等)可联合•氨基糖苷类(如阿米卡星)或•替加环素或喹诺酮类或多粘菌素EMRSA•利奈唑胺或•糖肽类(如万古霉素、替考拉宁)•替加环素替加环素应用思考挽救用药还是经验治疗未注册用法我的临床选择31海正力星国内首个获准用于成人复杂性皮肤及软组织感染成人社区获得性肺炎成人复杂性腹腔内剂量负荷剂量100mg维持剂量50mg一天两次临床现状HAP/VAP？血行感染？颅内感染？……剂量100mg一天两次？临床现状药品未注册用法超说明书用药unlabledusesoff-lableusesout-oflableusageoroutsideoflabeling药品使用的适应证、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法超适应证用药(常规剂量)医院获得性肺炎，HAP研究结果有争议2010年，Chan等VAP，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌1例TG单用治愈、9例TG联合用药治愈率90%多黏菌素治愈率76.7%超适应证用药(常规剂量)医院获得性肺炎，HAP研究结果有争议2013年，Lee等多重耐药鲍曼不动杆菌(MRAB)TG与对照药物在死亡相关、住院时间、存活率等均无统计学差异超适应证用药(常规剂量)医院获得性肺炎，HAP研究结果有争议2010年，Freire等随机双盲、Ⅲ期多中心研究，VAPTG31例，亚胺培南36例治愈率分别是:47.9%和70.1%其中鲍曼不动杆菌感染治愈率66.7%和83.3%超适应证用药(常规剂量)尿路感染(Urinarytractinfections，UTIs)血行感染及其他超剂量肺炎2014年，Pascale等VAP患者，MRAB、肺炎克雷伯菌54例常规剂量，46例高剂量(100mgq12h)临床治愈率57.6%vs33.3%;P=0.08病原学清除率57.1%vs30.4%;P=0.1)2组间死亡率无统计学差异超剂量肺炎2013年，Ｒamirez等临床随机Ⅱ期，HAPTG中、高剂量(150mg首剂，75mgq12h或是200mg首剂，100mgq12h)与亚胺培南/西司他丁(1gq8h)临床治愈率高剂量85.0%,中剂量69.6%,对照组75.0%高剂量是治疗HAP感染必需的超剂量尿路感染2009年，Cunha等认为MDR-肺炎克雷伯菌和高MIC值的鲍曼不动杆菌感染的尿脓毒病和菌血症患者，常规剂量TG在血清中最高只有1.5μg/mL，尿浓度只有0.3μg/mL给予高剂量TG(每日200mg或400mg)达有效治疗耐药菌的浓度(尤其是在MIC值低于或相等于尿液浓度的耐药菌)超剂量糖尿病足2013年，Sabol等Ⅲ期临床，随机双盲试验，或合并骨髓炎的糖尿病足患者TG每日高剂量静注150mg与每日静注厄他培南1g(或厄他培南联合万古霉素)治愈率分别:77.5%的和82.5%重视超说明书用药药品说明书的疗效和安全性信息不一定是当前最新的,往往滞后于科学知识超说明书用药需要根据合理的科学理论、专家意见和临床循证医学试验重症患者——联合用药加大剂量，提高血药浓度重视超说明书用药2010年3月广东省药学会《药品未注册用法专家共识》重视超说明书用药替加环素应用思考挽救用药还是经验治疗未注册用法我的临床选择47我的临床选择常规剂量说明书适应症指南推荐成人复杂性皮肤及软组织感染成人社区获得性肺炎成人复杂性腹腔内我的临床选择何时加大剂量感染部位病原菌及落数量病情严重度联合用药2014年最新的一项关于大剂量替加环素治疗重度细菌感染的临床疗效和安全性的综述作者：MatthewE.Falagasetal杂志：InternationalJournalofAntimicrobialAgents出处：IntJAntimicrobAgents.2014Jul;44(1):1-7.50研究背景及目的研究背景：−替加环素通过批准的常规剂量为：首剂负荷剂量100mg，后50mgq12h，然而常规剂量给药，治疗失败率和死亡率出现率较高−健康人群的研究显示，大剂量替加环素能改善PK/PD，但胃肠道不良反应增加研究目的：−基于可用的证据，评估高于常规剂量的替加环素的疗效和安全性FalagasME,etal.IntJAntimicrobAgents.2014;44(1):1-7.在PubMed数据库识别并筛选的文献在Scopus数据库识别并筛选的文献排除与摘要不相关内容后的文献评估后的全文文献评估后的全文文献纳入系统性的临床文献排除的文献•副本•小剂量替加环素的研究报告•无剂量报告的研究•无高、低剂量治疗的患者之间区别的研究•不符合条件比较的文献•未找到的文献会议记录的文献手工检索的文献研究设计共包括8个研究(263例患者，58%为危重病患者)，1个随机对照临床研究，4个非随机队列研究和3个病例报告FalagasME,etal.IntJAntimicrobAgents.