TTP诊疗指南

TTP诊疗指南定义血栓性血小板减少性紫癜又称血栓性微血管病性溶血性贫血、血小板血栓形成综合征等。大部分病人年龄在10-40岁之间，约60%是女性。起病急骤，病情严重，2/3病例在3个月内死亡，少数病例较缓慢，病程可达数月至数年。遗传性TTPADAMTS13基因突变，血浆中缺乏ADAMTS13活性，在感染、妊娠等诱因下引起疾病发作。获得性TTP原发性TTP临床病例的绝大多数，系因患者体内产生抗ADAMTS13自身抗体导致ADAMTS13活性丧失，继发性TTP继发于感染、药物、肿瘤、骨髓移植等。患者血浆ADAMTS13活性常正常，多与血管内皮异常受损有关。又称Upshaw-Schulman综合征，系因ADAMTS13基因突变，ADAMTS13合成与分泌减少，血浆中缺乏ADAMTS13，在感染、应激、妊娠等诱因下引起疾病发作。迄今，国际上已发现七十余种ADAMTS13基因突变类型，多数为错义突变，其他有无义突变、缺失、插入突变及剪切位点突变；突变位点涉及各功能域，无明显突变热点。TTP病因与分类为临床常见类型，多数产生抗ADAMTS13自身抗体导致ADAMTS13活性丧失而引起。自身抗体属多克隆性，能直接结合ADAMTS13酶活性中心及相邻区域，抑制其活性；或形成循环免疫复合物加速清除。自身抗体产生涉及抗原表位异常暴露、共刺激途径异常、T淋巴细胞功能异常和B淋巴细胞异常活化等环节；其中，T淋巴细胞介导的免疫失衡是关键环节，调节性T淋巴细胞（Treg）、辅助性T细胞17型（Th17）和细胞因子谱的改变是研究热点。TTP病因与分类系因感染、药物、肿瘤、造血干细胞移植等因素引发。噻氯吡啶和氯吡格雷可诱发TTP，有报道其发生率分别为200-625/100万和10/100万，多在用药一月内发生，多数与产生抗ADAMTS13自身抗体有关。移植相关的TTP病例有所增多，其发生与移植前放化疗、内皮细胞损伤、炎性因子谱异常、感染、GVHD等因素有关，这类患者血浆ADAMTS13活性正常，VWF多聚体结构正常。可能与VWF大量释放、ADAMTS13活性相对不足等机制有关，血浆置换治疗难奏效。TTP病因与分类在二价金属离子条件下一种金属蛋白酶切割vWF，其缺乏可导致超大vWF多聚体形成，这种金属蛋白酶即vWFCP，vWFCP基因定位于9q34(C9ORF8)，全长37kb,有29个外显子，编码1427个氨基酸残基的蛋白。该蛋白为具有凝血酶敏感蛋白1基序的裂解素和金属蛋白酶家族新成员（adisintegrinandmetalloproteinasewiththrombospodintype1motif,ADAMTS）并被命名为ADAMTS13。ADAMTS13结构缺陷与遗传性TTP密切相关后天获得性ADAMTS13自身抗体则会造成获得性TTP。What'snewinthediagnosisandpathophysiologyofthromboticthrombocytopenicpurpura.HematologyAmSocHematolEducProgram.2015Dec5;2015(1):631-6.doi:10.1182/asheducation-2015.1.631.SadlerJE1.病因与发病机制8A1A2A3-ss--ss-NH2COOHTyr1605–Met1606176kDa140kDa1ADAMTS13蛋白自身的基因多态性。C1423T多态性与其活性相关。2ADAMTS13各功能域对活性的影响有较大差异。3ADAMTS13蛋白自身的糖基化及其底物VWF的糖基化程度影响其剪切活性。4因子VIII结合VWF后能够增加ADAMTS13在剪切力条件下对VWF的剪切，尤其是大分子VWF多聚体。5血小板结合VWF分子后有利于ADAMTS13对VWF的剪切。VWF,ADAMTS13和TTPADAMTS13正常正常VWF多聚体正常止血超大VWF微血栓形成ADAMTS13缺乏由于各种原因导致的血浆ADAMTS13活性丧失或/和由于血管内皮细胞受外界刺激大量释放UL-vWF，致使血浆中UL-vWF多聚体增多，在全身微血管内形成富含血小板血栓，导致微血管病性溶血性贫血、血小板减少和脏器功能障碍，引起TTP急性发作。ADAMDTS13缺乏以及ADAMDTS13自身抗体抑制剂的缺失可以诊断遗传性TTP，确诊需要有ADAMDTS13基因的突变。ADAMDTS13水平低于正常的10%有助于诊断获得性TTP。病因与发病机制12VWF依赖的微血管血栓形成微血管性溶血组织损伤血小板减少脑肾心白种人中HLA-DRB1*11是获得性特发性TTP的高危因素建议将有特定基因危险因素的获得性特发性TTP从其他的特发性TMA中区别开来HLA-DRB1*11:astrongriskfactorforacquiredsevereADAMTS13deficiency-relatedidiopathicthromboticthrombocytopenicpurpurainCaucasians.JThrombHaemost.2010Apr;8(4):856-9.doi:10.1111/j.1538-7836.2010.03772.x.Epub2010Feb6.Noabstractavailable.病因与发病机制◆ADAMTS13质或量异常(ADAMTS13基因变异、抗ADAMTS13自身抗体)◆血管内皮损伤（抗内皮细胞自身抗体、细胞毒素）◆血小板活化病因与发病机制临床表现1.典型的临床表现主要有下列特点(1)血小板减少引起的出血：(2)微血管病性溶血性贫血：不同程度的贫血，约有1/2的病例出现黄疸、20%有肝脾肿大。(3)肾脏损害：大多出现肾损害，但程度较轻，50%的患者有轻度氮质潴留，肉眼血尿不常见。重者最终发生急性肾功能衰竭。临床表现(4)神经精神症状：神经系统表现的多变性为本病的特点之一。30%有头痛和(或)失语、说话不清、眩晕、惊厥、痉挛、感觉异常、视力障碍、知觉障碍、定向障碍、精神错乱、谵妄、嗜睡、昏迷、脑神经麻痹。45%有轻瘫，有时有偏瘫，可于数小时内恢复。这些表现与脑循环障碍有关。(5)发热：90%以上患者有发热。临床表现(6)其他：心肌多灶性出血性坏死，心肌有微血栓形成，可并发心力衰竭或猝死，心电图示复极异常或各种心律失常，尸解为急性心肌梗死。亦有报道肺功能不全表现，认为由于肺小血管受累所致。肝脾肿大，有腹痛症状，其原因是由于胰腺小动脉血栓性闭塞，伴胰腺栓塞引起胰腺炎，血清淀粉酶可增高。胃肠道病变是由于胃肠壁血管闭塞所致。少数患者有淋巴结轻度肿大，各种类型的皮疹，恶性高血压，皮肤和皮下组织有广泛性坏死，动脉周围炎，以及无丙种球蛋白血症等。实验室检查正常红细胞用51Cr标记后在TTP患者循环内半衰期仅3天(正常25～26天)。间接胆红素升高，表现为蛋白尿，镜下血尿和管型尿，40%～80%有轻度氮质血症、肌酐清除率下降。1.外周血贫血为正细胞正色素性，1/3的患者血红蛋白60g/L，血细胞比容0.2，血象中可见变形红细胞及碎片者占95%，并可见球形红细胞。有核红细胞和网织红细胞明显增高(30%)，亦有报道先降低后升高者，中位值6.6%～19%。持续性血小板减少者92%，中位数(8～40.4)×109/L。白细胞增高者占60%，类白血病反应少见，但可有明显左移，并可见幼稚粒细胞。实验室检查2.骨髓象红细胞系统显著增生，巨核细胞数正常或增多，多数为幼稚巨核细胞，呈成熟障碍。3.出凝血检查出血时间正常、血块收缩不佳、束臂试验阳性，PT可延长（20%），APTT可延长（8%)。纤维蛋白原可减少(7%)，FDP阳性占70%，凝血酶时间延长，占48%，无典型DIC的实验室变化。4.溶血指标的检查直接Coombs试验阴性，但继发性者少数可阳性。血清胆红素增高，17～307.8μmol/L(1～18mg/dl)，轻度胆红素血症占84%～100%。游离血红蛋白增高，结合珠蛋白下降及血红蛋白尿，提示有血管内溶血。实验室检查5.免疫血清学检查10~20%SLE细胞可阳性ANA50%阳性，少数类风湿因子阳性。补体大多正常，亚急性细菌性心内膜炎继发性TTP时循环免疫复合物可增高。LDH100%增高与临床病程和严重程度相平行。血小板颗粒和内皮细胞分泌可溶性P选择素血浆水平增高。血小板膜糖蛋白CD36在TTP患者发现率高。6.脑积液压力与蛋白质轻度增高，细胞数正常，蛛网膜下隙出血少见。实验室检查7.病理检查：主要病变为小动脉及毛细血管腔内及内皮下可见玻璃透明样物质沉积，免疫组化与电镜检查证实该物质主要由纤维蛋白及血小板组成，血栓附近的内皮细胞可以增殖。电镜下可见微血栓内含纤维素、聚积的血小板，偶见红、白细胞。8.血浆ADAMTS13活性及抑制物检查：遗传性TTP患者ADAMTS13活性缺乏（活性＜5%）；特发性TTP患者ADAMTS13活性多缺乏且抑制物阳性；继发性TTP患者ADAMTS13活性多正常。9.ADAMTS13基因突变检查1，具备TTP临床表现几乎所有患者存在微血管病性溶血性贫血和血小板减少相关临床表现；伴发神经精神症状具有一定的特征性。2，典型的血细计数变化和血生化改变贫血、血小板计数显著降低，尤其是外周血涂片中红细胞碎片明显增高；血清游离血红蛋白增高，血清乳酸脱氢酶明显升高。凝血功能检查基本正常。3，血浆ADAMTS13活性显著降低，在特发性TTP者中常检出ADAMTS13抑制物。部分患者此项检查正常。4，排除溶血尿毒综合征（HUS）、DIC、HELLP综合征、Evans综合征、子痫等疾病。诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断诊断需要排除其他类型的TMA：1.弥散性血管内凝血(DIC)该病患者没有严重的溶血性贫血和一过性多变性的神经精神症状，却有严重出血、血小板减少、凝血因子减少、继发性纤维蛋白溶解的证据，蛋白C测定明显降低，组织因子抗原明显增高。TTP血小板减少外，有破碎红细胞，凝血因子一般并不减少，蛋白C测定正常，FDP不增高或轻度增高，3P阴性，组织因子抗原轻度下降。但有时TTP和DIC的鉴别较困难。2.Evans综合征自身免疫性溶血性贫血伴免疫性血小板减少性紫癜，可有肾功能损害的表现，Coombs试验阳性，无畸形和破碎红细胞，无神经症状。诊断与鉴别诊断3.系统性红斑狼疮(SLE)有关节症状、肾损害、神经症状，并有溶血性贫血、皮肤损害，LE细胞阳性，外周血中无畸形和碎裂红细胞。4.溶血尿毒症综合征(HUS)目前倾向于TTP和HUS是同一疾病的两种不同临床表现，是一种多基因性疾病，并属于血栓性微血管病(TMA)。HUS的病变以肾脏损害为主，大多数为4岁以下幼儿，成人偶见，发病时常有上呼吸道感染症状和消化道症状，以急性肾功能衰竭的表现最为突出，除微血管病性溶血及血小板减少外，一般无精神症状。治疗1.血浆置换疗法为TTP的首选治疗方法为血浆置换ADAMDTS13，含ADAMDTS13的凝血因子VIII可有效治疗严重的过敏反应。虽然许多患者只在血小板减少或出现症状时才需要输血，其他一些患者仍然需要定期进行预防性血浆输注。血浆置换开始治疗前，获得性TTP的生存率大概在10%，一项临床随机研究结果表明，血浆置换治疗可使患者的生存率提高到78%。ThromboticThrombocytopenicPurpura:IssuesinDiagnosisandTreatment.MymensinghMedJ.2015Oct;24(4):761-4.KhatunH1,MorshedM.Treatmentofthromboticthrombocytopenicpurpurabeyondtherapeuticplasmaexchange利妥昔单抗激素、环磷酰胺、长春新碱脾切除前途的药物：硼替佐米，重组ADAMTS13，糖蛋白Ib/IXvonWillebrand因子抑制剂HematologyAmSocHematolEducProgram.2015Dec5