MA-LVM-2018-04 知其义 施其治 尽其用―重新认识基础胰岛素治疗的目的与意义

知其义施其治尽其用——重新认识基础胰岛素治疗的目的与意义以改善预后为目的的降糖治疗需兼顾控糖疗效、低血糖和体重1基础胰岛素治疗三点聚焦：关注疗效、减少低血糖和体重增加风险2超越降糖，获益更多：地特胰岛素的临床优势3目录糖尿病患者死亡率远远高于非糖尿病者BraggF,etal.JAMA2017Jan;317(3):280-289.•基于中国慢性病前瞻性研究(CKB)，对512,869例受试者进行7年随访，其中24909例死亡，3384例为糖尿病患者。与无糖尿病人群相比，糖尿病全因死亡率显著增加(1373vs646/10万人；RR，2.00)304050607080124无糖尿病（参照）年龄(岁)农村：RR,2.17(95%CI,2.07-2.29)城市：RR,1.83(95%CI,1.73-1.94)总体：RR,2.00(95%CI,1.93-2.08)糖尿病患者的死亡风险是非糖尿病的2倍全因死亡RR与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的生存时间将缩短9年•基于中国慢性病前瞻性研究(CKB)，对512,869例受试者进行7年随访，其中24909例死亡，3384例为糖尿病患者。与无糖尿病人群相比，糖尿病患者的生存时间显著缩短无糖尿病50岁诊断为糖尿病50岁后的生存率(%)年龄(岁)糖尿病患者的生存时间较非糖尿病缩短9年BraggF,etal.JAMA2017Jan;317(3):280-289.50岁诊断为糖尿病患者25年后的死亡率为69%，而无糖尿病的75岁老年人的死亡率为38%，对应约为缩短了9年的中位生存时间糖尿病相关并发症是糖尿病患者死亡的主要原因BraggF,etal.JAMA2017Jan;317(3):280-289.43.2%10.2%5.2%4.9%23.3%1.9%2.1%4.1%5.0%心血管疾病糖尿病酮症酸中毒或昏迷慢性肾病呼吸道疾病癌症慢性肝病感染外部原因(意外、自杀等)其他医疗相关•基于中国慢性病前瞻性研究(CKB)，对512,869例受试者进行7年随访，30,208例基线患有糖尿病的患者发生3384例死亡糖尿病治疗目标：通过控制高血糖来预防并发症，并降低死亡风险中国2型糖尿病防治指南中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.GarberAJ,etal.EndocrPract.2017Feb;23(2):207-238.为改善预后，面对诸多降糖治疗方案我们该如何选择？权威指南：降低HbA1c仍是糖尿病治疗的首要目标2018ADA糖尿病诊疗标准22017AACE/ACET2DM综合管理共识声明3•初始治疗方案的选择基于HbA1c水平•HbA1C不达标被作为血糖控制不佳而需要采用进一步治疗措施的分界线•生活方式管理、血糖目标、药物治疗都基于HbA1C值•HbA1C不达标被作为血糖控制不佳而需要采用进一步治疗措施的分界线•将HbA1c≥7%作为2型糖尿病启动临床治疗或需要调整治疗方案的重要判断标准2013中国2型糖尿病防治指南11.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.2.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2018;41(Suppl.1):S73–S85.3.GarberAJ,etal.EndocrPract.2017Feb;23(2):207-238.高血糖是促使内皮功能紊乱的驱动因子KangH,etal.DiabVascDisRes.2017Sep;14(5):381-394.高血糖内皮祖细胞血管生成↓衰老↑动员/迁移↓分化↓增殖↓活性氧PI3激酶/Akt/eNOS微小RNA-JNKP38MAPKSIRT1OSM-CXCL12PI,磷脂酰肌醇eNOS,内皮一氧化氮合酶JNK,c-Jun氨基末端激酶MAPK,丝裂原激活的蛋白激酶SIRT1,沉默信息调节因子OSM,抑癌蛋白MCXCL12,趋化因子CXCL12高血糖对血管的影响通过代谢记忆效应持续存在LunaP,etal.JCardiothoracVascAnesth.2016Oct;30(5):1369-78.慢性高血糖氧化应激（ROS）AGEs慢性炎症表观遗传改变血管并发症代谢记忆•慢性高血糖激活氧化应激、细胞相关蛋白的非酶糖基化、表观遗传改变等过程，这些代谢紊乱状态相关影响，共同维持慢性代谢应激状态，最终导致血管并发症的发生发展，从而建立高血糖对血管的代谢记忆效应有效降低HbA1c水平可显著减少糖尿病患者并发症及死亡风险HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008;359(15):1577-89.-24%-18%-17%-15%-9%-30%-20%-10%0%微血管并发症截肢/致命性外周血管病糖尿病相关死亡心肌梗死卒中远期并发症及死亡的风险降低•UKPDS研究10年随访，强化治疗组与常规治疗组相比，早期的HbA1c水平降低，使得各种远期并发症及死亡的相对风险均降低****，P0.05糖尿病治疗过程中低血糖问题似乎不可避免39%51%64%87%85%7%7%25%22%46%0%30%60%90%磺脲类治疗胰岛素治疗＜2年胰岛素治疗＞5年病程＜5年病程＞15年轻度低血糖严重低血糖2型糖尿病低血糖发生率1型糖尿病•一项多中心、观察性研究，观察383名糖尿病患者自我报告的9-12个月间的低血糖状况UKHypoglycaemiaStudyGroup.Diabetologia.2007;50(6):1140-7.低血糖问题始终是糖尿病治疗关注的重点GamilloGolgiLecture,EASD,Lisbon2017BrianMFrier教授英国爱丁堡大学皇后医学研究所的荣誉教授，国际低血糖研究小组（InternationalHypoglycaemiaStudyGroup）成员，主要研究关注低血糖尤其是糖尿病相关低血糖的病理生理学2017ADAGolgi大奖：糖尿病，低血糖，远期并发症↑激活血小板↑凝血因子↑激活中性粒细胞炎症反应血管舒张性血管收缩性交感肾上腺素激活↑肾上腺素血液动力学改变凝血障碍节律异常心脏负荷收缩力输出量心率变异性低血糖对血管系统的影响持续存在持续至少48h1持续7天2CRP：C反应蛋白；IL-6：白介素-6；VEGF：血管内皮生长因子1.Wrightetal.DiabetesCare2010;33:1591-7.2.Chowetal.Diabetologia2013;56(Suppl.1):S243.内皮细胞功能障碍低血糖影响微血管血流和内皮功能Wright,Frier.DMRR.2008;24:353-63.血流动力学改变增加血黏度激活血小板激活中性粒细胞增加自由基局部血管收缩血流变缓促进凝血血小板聚集蛋白酶增加脂质过氧化增加毛细血管闭合血管内凝血内皮损伤增高FVⅢ水平低血糖显著增加大血管和微血管并发症风险ZhaoY,etal.DiabetesCare.2012May;35(5):1126-32.•一项基于美国医疗记录进行的回顾性队列研究，纳入44,261例2型糖尿病患者，利用倾向性评分匹配对照组，评估自起始降糖药物治疗后低血糖对大、微血管并发症的影响，有低血糖事件发生的为HYPO组HYPO组(n=761)对照组(n=761)自起始降糖药物治疗的日期（天）累积发生率（%）微血管并发症：HR1.761年：HYPO组：16.35%对照组：7.84%2年：HYPO组：23.94%对照组：14.11%3年：HYPO组：30.65%对照组：17.48%1年HYPO组：19.47%对照组：9.57%2年：HYPO组：29.10%对照组：15.86%3年：HYPO组：34.46%对照组：22.03%HYPO组(n=761)对照组(n=761)自起始降糖药物治疗的日期（天）累积发生率（%）大血管并发症：HR2.0ADVANCE研究：严重低血糖与全因死亡、CVD死亡显著相关基于校正模型计算;HR,风险比;CI,置信区间;CVD,心血管疾病主要大血管事件主要微血管事件全因死亡CVD死亡33(15.9%)1114(10.2%)24(11.5%)1107(10.1%)45(19.5%)986(9.0%)22(9.5%)520(4.8%)事件发生事件患者数(%)有严重低血糖(n=231)无严重低血糖(n=10,909)HR*[95%CI]3.53[2.41;5.17]2.19[1.40;3.45]3.27[2.29;4.65]3.79[2.36;6.08]非CVD死亡23(10.0%)466(4.3%)2.80[1.64;4.79]1.00.110.0HRZoungasS,etal.NEnglJMed.2010;363(15):1410-8.糖尿病的治疗常常伴随着体重增加横切面，平均数值0.02.55.07.503691215随机后时间(年)体重(kg)强化治疗UKPDS研究110年随访ACCORD研究23.5年随访•体重增加10kg的患者，强化治疗组28%，常规治疗组14.1%VADT研究35.6年随访•强化治疗组患者增重8.2kg，强化治疗组患者增重4.1kg1.AdaptedfromUKPDS33.Lancet1998;13:837–53;2.ACCORDStudyGroup.NEJM2008;358(24):2545-2559;3.Duckworthetal.NEJM2009;360:129-39.体重增加显著影响T2DM患者HbA1c达标率†P＜0.001vs.体重增加≥3%*P=0.046vs.体重增加≥3%59.1%61.5%73.8%62.5%64.7%81.3%0%20%40%60%80%100%体重增加≥3%体重改变＜3%体重减少≥3%增加体重药物减少体重/作用中性药物HbA1c达标患者的百分比体重改变与HbA1c达标状况显著相关N=9920N=13175N=5168†*•本研究分析了电子数据库中28,290例新起始降糖药物治疗1年的T2DM患者的HbA1c与体重数据McAdam-MarxC,etal.DiabetesResClinPract.2014Mar;103(3):402-11.†-8-6-4-202468101214收缩压舒张压TGTCLDL-CHDL-C较基线变化的百分比(%)体重增加下四分位体重增加上四分位体重增加对心血管风险因素具有不良影响*组间P＜0.01***•DCCT研究:胰岛素强化治疗的患者，平均随访6.1年，观察不同体重改变患者心血管危险因素的改变PurnellJQ,etal,JAMA1998;280:140–146.改善血糖带来的获益，可因低血糖、体重增加而抵消•HbA1c减少1%增加0.413QALY/人•体重增加3kg，低血糖发生率增加30%，共同减少0.356QALY/人QALY：quality-adjustedlifeyear，质量调整生命年QALY/人预测增量McEwanP,etal.DiabetesObesMetab.2010May;12(5):431-6.改善血糖带来的QALY获益，可因低血糖、体重增加等治疗相关不良反应而抵消2017AACE/ACET2DM综合管理共识•低血糖和体重增加风险最小化都是优先考虑的因素，这涉及到安全、依从性和成本的问题2018ADA糖尿病诊疗标准•药物的选择应以患者为中心。考虑因素包括疗效、低血糖风险、对体重的影响等有效降低血糖低血糖风险小减少体重增加疗效体重低血糖权威指南推荐的降糖药物治疗方案：有效降糖同时兼顾降低低血糖风险，减少体重增加1.GarberAJ,etal.EndocrPract.2017Feb;23(2):207-238.2.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2018;41(Suppl.1):S73–S85.以改善预后为目的的降糖治疗需兼顾控糖疗效、低血糖和体重1基础胰岛素治疗三点聚焦：关注疗效、减少低血糖和体重增加风险2超越降糖，获益更多：地特胰岛素的临床优势3目录