第四章 心血管系统药

第四章心血管系统药学习目标知识目标★掌握辛伐他汀、硝酸甘油、硝苯地平、盐酸普鲁卡因胺、盐酸胺碘酮等药物的化学结构、主要理化性质、作用及不良反应。★理解苯氧乙酸类降血脂药物的构效关系；抗高血压药物的作用机理。★了解抗心率失常药物、抗高血压药物、抗心绞痛药物、降血脂药物的分类及发展。能力目标★能应用典型药物的理化性质解决该类药物的制剂、调配、贮存保管问题。★能应用各类药物的构效关系说明临床常用药物的作用特点和临床应用问题。★能判断高血压、抗血栓药结构特点与化学稳定性和毒副作用之间的关系。心血管药物是指作用于心血管系统的药物。心、脑血管疾病是国内、外最常见的两种严重疾病，其互为因果、密切相关，并相互掩盖或依赖。心血管疾病是危害人类健康的严重疾病，是造成人类死亡的主要原因之一。本章根据药物的临床用途分为强心药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药、降血脂药及抗血栓药。第一节强心药强心药（CardiacAgents）是一类加强心肌收缩力的药物，又称正性肌力药。一、强心苷类强心苷是一种古老的药物，广泛存在于动物（蟾蜍毒）和许多有毒的植物体内，例如洋地黄、铃兰毒毛旋花子、黄花夹竹桃等强心苷的含量较高。强心苷种类较多，临床上应用的强心苷类药物主要有洋地黄毒苷(Digitoxin)、地高辛(Digoxin)、西地兰（DigilanidC）等。典型药物地高辛Digoxin【理化性质】为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味苦。本品在吡啶中易溶，在稀醇中微溶，在氯仿中极微溶解，在水或乙醚中不溶。该品的熔点为235～245℃，熔融时同时分解。HHROHOHOCH3OOHOCH3OOHOCH3OHCH3CH3OOOHRRHOH洋地黄毒苷地高辛【作用机理】1.正性肌力作用2.减慢心率3.对心肌电生理特性的影响4.对肾脏的作用【作用与用途】治疗CHF是地高辛最佳适应症：对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎者无效。心房颤动：不能使房颤停止，主要是保护心室免受过多冲动的影响。心房扑动：首先使房扑转为房颤，继而发挥治疗房颤的作用。【不良反应】消化道症状：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。神经系统症状：头痛、眩晕、幻觉、视力下降，黄、绿视等。心脏毒性反应：各种类型的心律失常。二、强心苷类药物的构效关系1.强心苷类化学结构由糖苷基和配糖基两部分组成。2.强心苷类属于Na+,K+-ATP酶抑制剂。强心苷类药物与酶结合后，导致酶的构象变化，适度影响酶的功能。因此配糖基甾核的立体结构对于活性影响较大，同时甾环上的5β-H、3β-羟基与酶的结合是必要的。3.C17位上的内酯环是强心苷的重要结构特征，由于来源不同内酯环的结构有所差异，一般植物来源的为五元环的α,β-不饱和内酯（卡烯内酯，Cardenolide），动物来源的为含两个双键的六元环（蟾二烯羟酸内酯，Bufadienolide）。C17位上的内酯环应取β构型。4.强心苷的糖基多连接在甾核的3-位羟基上，虽然糖苷基部分不具有强心作用，但可影响配糖基的药代动力学性质。第二节抗心绞痛药心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病的临床症状之一，是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧引起的。抗心绞痛药物一般是通过舒张冠状动脉、舒张静脉和抗血小板、抗血栓的形成等三个环节，降低氧耗量而发挥疗效的。抗心绞痛药物按照化学结构和作用机理分类，可分为硝酸酯及亚硝酸酯类、钙拮抗剂和β-受体阻断剂等类型。一、硝酸酯类及亚硝酸酯类硝酸酯类又称为一氧化氮供体药物（NOdonorsdrugs），它们在体内分解为不稳定并有一定酯溶性的NO分子。一氧化氮是血管内皮舒张因子，可以激活鸟苷酸环化酶，最终导致血管平滑肌松弛，血管扩张，心肌耗氧量降低，并选择性扩张冠状动脉输送血管，增加缺血区血流量，缓解心绞痛症状。硝酸甘油Nitroglycirin【理化性质】淡黄色稠厚液体，低温易冻结。沸点145℃，微溶于水，溶于乙醇，乙醚，丙酮。【药理作用】硝酸甘油的基本作用是松弛平滑肌，以对血管平滑肌的作用最为明显。1.对血管的作用2.对心脏的作用CH2CHCH2OOONO2NO2NO2【抗心绞痛作用的机制】1.减少心肌耗氧量硝酸甘油使容量血管扩张，能降低前负荷，降低心室舒张末期压力及容量。在较大剂量时也扩张小动脉而降低后负荷，从而降低室壁肌张力及心肌氧耗量。2.增加心肌供氧量（1）硝酸甘油能明显舒张较大的心外膜血管及狭窄的冠状血管以及侧枝血管，此作用在冠状动脉痉挛时更为明显，而对阻力血管的舒张作用较弱。（2）硝酸甘油能使冠状动脉血流量重新分配，能增加心内膜下区的血液的灌流量。CH2CHCH2OOONO2NO2NO2【舒张血管的作用机制】硝酸酯类药物作为前药在平滑肌细胞及血管内皮细胞中被生物降解产生NO，通过NO拟内源性血管内皮舒张因子而起作用。能激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内cGMP(环腺苷酸)的含量，激活cGMP依赖性蛋白性激酶，降低胞浆中Ca2+浓度，促使肌球蛋白轻链去磷酸化，而松弛血管平滑肌。CH2CHCH2OOONO2NO2NO2【作用与用途】1.对各类型心绞痛均有效。2.对急性心肌梗死不仅能减少耗氧量，尚有抗血小板聚集和粘附作用，使坏死的心肌得以存活或使梗死面积缩小，但应限制用量，以免过度降压而引起副作用。3.用于心衰的治疗。【不良反应及耐受性】1.多数不良反应是其血管舒张作用所继发。如：皮肤发红、搏动性头痛、眼内压升高、体位性低血压及晕厥。2.剂量大加重心绞痛发作。3.超剂量时还会引起高铁血红蛋白症。4.连续用药后可出现耐受性，停药1～2周后，耐受性可消失。二、钙拮抗剂钙拮抗剂（Calciumantagonists）又称钙通道阻滞剂(Calciumchannelblockers)，能抑制细胞外钙离子内流，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，减少心肌做功量和耗氧量。（一）二氢吡啶类典型药物硝苯地平Nifedipine【抗心绞痛作用】1.抑制Ca2+内流，舒张冠状动脉，增加冠状动脉流量。2.扩张外周血管减轻心脏负荷。3.抑制心肌收缩性，减慢心率，降低心肌耗氧量。4.可防止缺血心肌细胞钙离子超负荷，避免心肌坏死。【作用与用途】为钙拮抗剂。临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛。也用于治疗高血压。NOONO2OOH（二）芳烷胺类（Aralkylaminederivatives）典型药物维拉帕米Verapamil化学名：5-[（3,4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]-2-（3,4-二甲氧基苯基）-2-异丙基-戊腈。又名：异搏定，戊脉安。以其盐酸盐供药用。为钙拮抗剂。临床用于心律失常及抗心绞痛。NCH(CH3)2CH3H3COH3COCNOCH3OCH3（三）苯并硫氮杂卓类(benzothiazepinederivatives)典型药物地尔硫卓Diltiazem地尔硫卓分子中有两个手性碳原子，在四个立体异构体中cis-d-异构体活性最大。地尔硫卓为一种高选择性的钙通道阻滞剂，具有扩血管作用，口服吸收快速完全，但首过效应较高，生物利用度较低。临床用于心律失常、心绞痛、老年人高血压等。SNOOONO三、β肾上腺素受体阻断药典型药物盐酸普萘洛尔PropranololHydrochloride【药理作用】1.普萘洛尔等β受体阻断药通过阻滞β受体，抑制心脏收缩，降低心肌耗氧量，而缓解心绞痛。2.能改善缺血区心肌的供血，非缺血区血管阻力相对增高，促使血液向缺血区已舒张的阻力血管流动，从而增加缺血区的供血。3.能减慢心率，使舒张期延长，从而冠脉的灌流时间延长，更有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区。4.能促进氧自血红蛋白的解离而增加全身组织包括心肌的供氧。ONHCH3HOHCH3·ClH第三节抗心律失常药抗心律失常药（Antiarrhythmicdrugs）是一类用于治疗心脏节律紊乱的药物。随着对心脏电生理特性以及抗心律失常药物作用机制的了解，使心律失常的药物治疗有了较大的进展。心律失常是心动频率和节律的异常，它可分为快速型与缓慢型二类。缓慢型心律失常可用阿托品或拟肾上腺素类药物治疗。快速型心律失常比较复杂，它包括房性期前收缩、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室性心动快速及心室颤动等。一、抗心律失常药物分类根据VaughanWilliams分类法将抗心律失常药物分为四类Ⅰ类：钠通道阻滞剂Ⅱ类：β肾上腺素受体阻滞剂（简称β受体阻滞剂）Ⅲ类：选择性延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞剂）Ⅳ类：钙拮抗剂有时又将Ⅰ类、Ⅲ类和Ⅳ类统称为离子通道阻滞剂（IonChannelBlockers）。二、钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂（SodiumChannelsantagonists）为Ⅰ类抗心律失常药，根据作用程度的差异，Ⅰ类药物被细分为ⅠA类、ⅠB类、ⅠC类等三种。ⅠA类为适度（30%）阻滞钠通道，主要影响传导速度。例如：奎尼丁（Quinidine）、普鲁卡因胺（Procainamide）等。ⅠB类为轻度阻滞钠通道。例如：利多卡因(Lidocaine)、妥卡胺(Tocainide)、美西律(Mexiletine)等。ⅠC类为重度(50%以上)阻滞钠通道，可明显影响传导速度。例如：氟卡尼（Flecainide）、普洛帕酮(Propafenone)等。典型药物奎尼丁Quinidine从金鸡那树皮中提取分离出的一种生物碱，常用其硫酸盐。用于阵发性心动过速等。属ⅠA类抗心律失常药。NH2C=HCNOHH3COHHH【作用机理】抑制心肌细胞膜上Na+通道。降低自律性，减少异位起搏细胞4相Na+内流。减慢传导、抑制O相Na+内流。延长有效不应期，延长Na+通道失活后复活时间，延长ERP。抗胆碱、阻断α受体、大量抑制心脏和抑制Ca2+。【作用与用途】房颤、房扑复律治疗。转复和预防室上性、室性心动过速。频发性室上性和室性早搏。【不良反应】金鸡纳反应：表现消化系统症状和神经系统症状。心血管方面反应：尖端扭转型室性心动过速等。盐酸利多卡因LidocaineHydrochloride属ⅠB类抗心律失常药。【作用机理】在极低浓度时能减慢浦肯野纤维自律性，提高心室致颤阈。治疗量时对浦肯野纤维传导无明显影响：（1）在心肌缺血时传导明显减慢；（2）血K+降低时，促进K+外流，引起超极化，可加速传导。大剂量时则减慢传导，甚至出现完全传导阻滞。相对延长有效不应期，有利消除折返激动，促进K+外流。NHNCH3CH3OCH3CH3·ClH·OH2四、钾通道阻滞剂典型药物盐酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride【作用机理】阻滞Na+、K+通道。阻断α、β受体及T3、T4与其受体结合。降低窦房节和浦氏纤维的自律性。抑制Na+、K+通道，阻断β有关。减慢房室结和浦氏纤维的传导速度。心室大于心房作用。延长心房肌和浦氏纤维的APD和ERP，与抑制K+、对抗T3、T4与受体结合有关。松弛血管平滑肌、扩张冠状、降低外周阻力、降低心肌耗氧量，保护缺血心肌。OCO(CH2)3CH3IIOCH2CH2NC2H5C2H5·ClH第四节抗高血压药抗高血压药又称降压药。人的血压正常范围是120/80mmHg，成人血压超过140/90mmHg即为高血压。高血压分为原发性高血压和继发性高血压，原发性占总高血压患者的95%以上。高血压病的形成机制主要有以下四种：①遗传学说；②交感神经系统过度兴奋；③RAAS（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）系统；④钠与高血压。一、作用于自主神经系统的药物（一）作用于神经末梢的药物典型药物利血平Reserpine【作用机理】与囊胞膜结合后,（1）抑制NA重摄取；（2）抑制NA合成；（3）囊胞膜结构被破坏致使NA外漏。【作用与用途】作用缓慢、温和、持久，轻度高血用压。OCH3CONHNH3COOCHHOCH3OOCH3OCH3OCH3H（二）α-肾上腺