07第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药河北北方学院张丹参第一节胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶，acetylcholinesterase,AChE)主要存在于突触间隙，也叫真性胆碱酯酶。丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase,BChE；也叫假性胆碱酯酶pseudocholinesterase,Pseudo-ChE)主要存在于血浆和肝脏，其生理功能可能是水解植物来源的酯类。胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程示意图Glu:谷氨酸Ser:丝氨酸His:组氨酸第二节抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明等抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类药抗胆碱酯酶药作用一、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明(neostigmine)为人工合成品[体内过程]1.本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2.可口服，但吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作用，维持2~4h。（–）ACh胆碱+乙酸AChE新斯的明使ACh↑↑抑制AChE活性，使ACh↑，间接发挥作用。3.新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。[药理作用]机制：（1）抑制AChE活性，增强ACh作用；（2）直接兴奋骨骼肌运动终板上的Nm-R；（3）促进运动神经末梢释放ACh。1.兴奋骨骼肌作用强大。2.兴奋胃肠及膀胱平滑肌作用较强。[临床应用]1.重症肌无力（自身免疫性疾病）；2.术后腹气胀和尿潴留；3.阵发性室上性心动过速；4.肌松药中毒解救(竞争性神经肌肉阻滞药)。[不良反应]较少，过量会加重肌无力症状，应注意。M样症状可用阿托品对抗。胆碱能危象(cholinergiccrisis)：表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。吡斯的明(pyridostigmine)主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留。特点：1.作用弱、起效慢、维持久(6~8h)；2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。[作用机制]抑制AChE，使ACh增加，通过ACh兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。特点：1.主要用于治疗青光眼，但不作首选药；2.作用快、强、持久，可维持1~2天；3.局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受；4.本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制；5.本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。依酚氯胺(edrophoniumchoride)特点：1.抗AChE作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作用快、强、短。5~15min后作用消失，故不作为治疗用药。2.主要用于诊断重症肌无力。方法：快速静脉注射依酚氯胺2mg，30~45秒后未见药效→再静脉注射8mg→出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性(重症肌无力)，而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反应。安贝氯铵(ambenoniumchloride,酶抑宁)特点：抗AChE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。地美溴铵(demecariumbromide)特点：抗AChE作用快、持久，滴眼后15~60min使瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可持续1周或9天以上。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。有机磷酸酯类包括：(1)农药：甲拌磷（3911）、对硫磷（parathion，1605）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫磷（malathion，4049）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex）。(2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等。二、难逆性抗胆碱酯酶药胃肠道吸收呼吸道吸收皮肤粘膜吸收[中毒途径][中毒机制]有机磷酸酯类—P与AChE上酯解部位的—OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AChE失去活性，体内ACh蓄积过多而引起中毒。[中毒症状]广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。（1）M样症状：瞳孔缩小；腺体分泌增加；呼吸困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁；心率减慢、Bp下降；（2）N样症状：Nn受体兴奋的广泛性，要综合考虑；Nm受体兴奋产生骨骼肌震颤，呼吸肌麻痹而死亡；1．急性毒性（3）中枢症状：兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹。2.慢性中毒：神经衰弱和其他。[中毒类型]轻度中毒：只有M样症状。中度中毒：M、N样症状并存。重度中毒：M、N样症状，并有中枢症状。[解救原则]1.清除毒物：清洗皮肤；洗胃；导泻。2.应用特效解毒药（1）必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。（2）必须与胆碱酯酶复活药合用。（3）对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。附┃胆碱酯酶复活药碘解磷定（派姆PAM）氯磷定（PAM-Cl）肟类化合物氯磷定（PAM—Cl）水溶性高，溶液稳定，可iv或im给药，价格低廉[药理作用]1.氯磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基结合，形成磷酰化氯磷定（无毒），使AChE游离（复活）。2.直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化氯磷定，由尿排出。[使用原则]及早、足量、反复用药。胆碱酯酶复活药化学结构式1.对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果中毒无效。2.迅速制止肌颤，对CNS中毒症状也有效，对M、N1样症状疗效较差。3.不能直接对抗已积聚的ACh。[不良反应]副作用小，偶见轻度的头痛、头晕、恶心、呕吐等。[临床应用]