胃癌的HER2检测

胃癌的HER2检测胃癌的HER2检测胃癌和HER2胃癌中的HER2表达ToGA研究胃癌HER2检测方法推荐胃癌和HER21=基因拷贝数2=mRNA转录3=细胞表面受体蛋白表达4=细胞外受体功能域释放A=HER2DNAB=HER2信使RNAC=HER2受体蛋白正常过度表达/扩增细胞核细胞质细胞膜1234CBAHER2阳性的细胞存在于身体各处大部分研究认为：胃癌中HER2过表达可提示差的预后。YonemuraY,etal.CancerRes1991;51:1034–1038:260例胃癌中研究发现，HER2表达与肿瘤大小、浆膜面浸润、淋巴结转移相关。UchinoS,etal.Cancer1993;72:3179–3184.108例胃癌中研究发现，HER2过表达与差的10年生存率相关。MizutaniT,etal.cancer.Cancer1993;72:2083–2088.226例胃癌中研究发现，HER2阳性的早期胃癌患者预后显著差于阴性者。NakajimaM,etal.Cancer1999;85:1894–1902.在早期胃癌中，HER2过表达是仅次于淋巴结状态的提示预后差的第二大指标。胃癌中HER2的表达与预后胃癌中HER2的表达与预后RossJS,McKennaBJ.CancerInvestigation2001;19:554-568.HER2基因与胃肠道肿瘤：在中晚期胃腺癌中可提示差的预后TannerM,HollmenM,JunttilaTTetal.AnnalsOncol.2005;16:273-278.胃癌中的HER2扩增与肠型，差的预后以及对赫赛汀敏感性的研究CharoinJE,JacqminP,BankenLetal.Abstract,PopulationApproachGroup(PAGE)2004,Uppsala.含赫赛汀的治疗方案的长期性观察研究AllgayerH,BabicR,GruetznerKU,etal.JClinOncol;2000;18:2201-2209.HER2是独立的胃癌预测因子芬兰研究---131患者HER2扩增情况与OS(总生存率)的关系MonthTanner,etal.AnnalsofOncology16:273–278,2005CISH检测德国研究---全部189例患者HER2表达与DFS(无病生存率)的关系0,1,2,3:IHC检测HeikeAllgayer,etal.JournalofClinicalOncology,Vol18,No11(June),2000:pp2201-2209德国研究---139例R0根治的患者HER2表达与OS(总生存率)的关系0,1,2,3:IHC检测HeikeAllgayer,etal.JournalofClinicalOncology,Vol18,No11(June),2000:pp2201-2209胃癌中HER2的表达HofmannM,StossO,ShiD,etal.Histopathology.2008Jun;52(7):797-805.胃癌中HER2的表达：IHCHofmannM,StossO,ShiD,etal.Histopathology.2008Jun;52(7):797-805.胃癌中HER2的表达：FISH/CISH胃癌中HER2表达的阳性率：IHC：阳性率报道集中在10-40%，平均近20%FISH/CISH：阳性率道集中在10-40%，平均近20%ToGA研究中的阳性率22.1%胃癌中HER2的表达ToGA研究ToGA研究全球例数最多的HER2检测研究3807例覆盖24个国家赫赛汀三期临床研究第一个大型的生物靶向药物胃癌研究中国筛选病人614例，15家医院由于胃癌和乳腺癌病理组织染色方面的区别(如肿瘤异质性高,因蛋白水解活性增加导致蛋白降解增加，及HER2受体对IHC亲和性较差等)，在ToGA研究中同时使用IHC和FISH检测，这也使研究者获得了关于蛋白过表达和基因扩增的完整的信息。ToGA中HER2检测方法ToGA研究的设计HER2-阳性晚期胃癌患者(n=584)5-FU或卡培他滨a+顺铂(n=290)R5-FU或卡培他滨a+顺铂+赫赛汀(n=294)全球、多中心、随机、开放III期临床研究1Bangetal;Abstract4556,ASCO20093807位患者接受筛选1810HER2-阳性(22.1%)HER2检测：进行IHC和FISHToGA中HER2阳性的定义ToGA研究同时用IHC和FISH对入组病人进行筛选，有一项阳性即可入组。IHC检测--3+表示阳性;FISH检测--HER2:CEP17扩增2表示阳性。研究中3667例病人成功进行了IHC和FISH检测，并根据以上标准分为以下五个亚组：IHC0/FISH+IHC1+/FISH+IHC2+/FISH+IHC3+/FISH+IHC3+/FISH–或未知BangYJ,etal.JClinOncol2009;27:Abstract4556.ToGA中HER2筛选:最终结果n同意参加筛选的病人3883参加筛选的病人(05年8月–08年11月)3807FISH或IHC检测成功3667FISH和IHC检测均成功3280HER2检测阴性2857HER2检测阳性810IHC和FISHHER2检测结果(n=3280)2519例IHC0/1+病例中:7.5%FISH+761例IHC2+/3+病例中:74.4%FISH+HER2检测成功的病人BangYJ,etal.JClinOncol2009;27:Abstract4556.IHC0n(%)IHC1+n(%)IHC2+n(%)IHC3+n(%)总数n(%)FISH+94(4.9)96(15.7)212(54.6)354(94.9)756(23)FISH–1815(95.1)514(84.3)176(45.4)19(5.1)2524(77)总数1909(100)610(100)388(100)373(100)3280(100)•ToGA3667例HER2检测成功的病例中，810例HER2阳性(22%)•610例HER2蛋白高表达(16%)•594例符合ToGA入选标准，随即分组入ToGAHER2阳性的病例(n=810)BangYJ,etal.JClinOncol2009;27:Abstract4556.IHC0IHC1+IHC2+IHC3+无IHC结果FISH+949621235410FISH––––19–无FISH结果–––25–不同国家的HER2阳性率胃食管结合部的HER2阳性率更高肠型的HER2阳性率更高手术标本和胃镜标本HER2阳性率相当赫赛汀可延长生存-----主要研究终点:OS（总生存）时间(月)2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000处于风险的患者数11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618202224262830323436事件FC+TFC事件167182HR0.7495%CI0.60,0.91p值0.0046中位OS13.811.1T,赫赛汀第一个生存超过12个月的研究亚组中位OS(月)全部11.1vs13.8初步分析IHC0/FISH+IHC1+/FISH+IHC2+/FISH+IHC3+/FISH+IHC3+/FISH–7.2vs10.610.2vs8.710.8vs12.312.3vs17.917.7vs17.5探索性分析IHC0or1+/FISH+IHC2+/FISH+orIHC3+8.7vs10.011.8vs16.00.20.40.6123450.921.240.750.580.830.48,1.760.70,2.200.51,1.110.41,0.810.20,3.38HR95%CI0.740.60,0.911.070.650.70,1.620.51,0.83相对危险度倾向赫赛汀倾向无赫赛汀584617015925615131446N根据HER2状态决定治疗的效果评价,p=0.0368vanCutsemE,etal.JClinOncol2009;27:Abstract4509.HER2状态对OS的影响IHC2+/FISH+或IHC3+病人获益更多1.00.80.60.40.20.036343230282624222018161412108642011.816.0FC+TFCEvents120136HR0.6595%CI0.51,0.83中位OS16.011.84.20.10.30.50.70.9月113218198405312420112282181961701701411421121229610075845365395128100039202813高危病人生存率探索性分析vanCutsemE,etal.JClinOncol2009;27:Abstract4509.赫赛汀增强了肿瘤对药物的敏感性-------肿瘤缓解率2.4%5.4%32.1%41.8%34.5%47.3%意向治疗人群（ITT）总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)p=0.0599p=0.0145F+C+赫赛汀F+Cp=0.0017患者数(%)CRPRORR赫赛汀联合化疗治疗HER2阳性进展性胃癌/胃食管交界癌赫赛汀是第一个使病人生存获益的生物靶向制剂ToGA研究HER2状态有必要整合到胃癌患者诊断和治疗中去胃癌HER2检测方法推荐始于1986年：SakaiK,etal.JNatlCancerInst1986;77:1047–52.90年代，使用多克隆抗体，阳性率为9-38%：YonemuraY,etal.CancerRes1991;51:1034–1038.IshidaT,etal.ScandJImmunol1994;39:459–466.TokunagaA,etal.Cancer1995;75:1418–1425.近年来，使用单克隆抗体(eg,HercepTest)，阳性率集中在10-40%，平均近20%。胃癌中HER2表达的检测方法：—IHC近年来开展了CISH和FISH的方法：胃癌中HER2表达的检测方法：—CISH/FISHIHC与FISH/CISH检测符合率较高LiangZetal.BMCCancer2008,8:363IHC仍可能作为HER2相关靶向治疗的患者初步筛选检查。中华消化杂志2006年第26卷第10期前瞻性研究中HER-2/neu蛋白CISH和IHC检测结果符合率为89.2%。中国的研究---O485试剂盒检测胃癌中HER2的表达中华消化杂志2006年第26卷第10期回顾性研究中HER-2/neu蛋白CISH和IHC检测结果符合率为77.0%。中国的研究---O485试剂盒检测胃癌中HER2的表达汇总后HER-2/neu蛋白CISH和IHC检测结果符合率为77.0%。胃癌中HER-2/neu基因扩增和蛋白表达的多中心研究.中华消化杂志,2006,6(10):657-660.中国的研究---O485试剂盒检测胃癌中HER2的表达回顾性、前瞻性研究及汇总后总病例中HER2IHC评分+++的病例CISH基因扩增符合率均90%。中国的研究---O485试剂盒检测胃癌中HER2的表达目前尚无公认统一的针对胃癌建立的HER2IHC阳性评判标准胃癌HER2免疫组化评分标准的初步探讨ToGA研究评分标准来源（一）材料与方法病例：不同种族人群的168例胃癌或食道胃交界腺癌手术标本组织学采用Lauren分型（一）材料与方法标本：中性福尔马林固定，石蜡包埋IHC：HercepTest（DAKO）判断标准：参照乳腺癌，DAKO,10%FISH：HER2FISHpharmDx(DAKO)判断标准：参照乳