COPD表型研究

COPD表型研究及西班牙指南介绍南京明基医院呼吸科石余先COPD表型研究哮喘+COPD（ACOS）COPD西班牙指南介绍研究背景COPD的诊断、评估和治疗目前面临困境一方面，COPD的定义是一种不完全可逆的气流受限疾病，根据气流受限严重程度指导治疗另一方面，COPD患者在临床表现、生理学、影像学、对治疗的反应、肺功能下降速度、死亡等方面存在明显的异质性。目前普遍认为，FEV1本身不能反应疾病的复杂性，也不能单独用FEV1作为疾病诊断、评估和治疗的手段。但是，目前还没有其他替代标准。解决困境的有效方法是对COPD综合征的重要组成部分进行识别及分组，形成亚组（表型phenotype），这种亚组能反应疾病的预后，并指导患者的治疗。表型概念Han等提出：表型应该是能反映COPD不同患者之间差异的一种或几种疾病特征，与临床预后（如症状、加重、对治疗反应，疾病进展速率或死亡）相关。从临床的角度，COPD表型应该能把患者区分为不同的亚组，能够提供预后信息，帮助我们选择更合适的治疗方法来改善预后。从研究的角度，表型能帮助我们在临床试验中选择比较均一的患者群，评价最重要的预后指标。表型也是研究机制方面的基础。目前为止，提到COPD表型，常指疾病的特征和（或）疾病的严重程度。表型研究意义从COPD的演变过程，以及COPD和哮喘异同的英国假说和荷兰假说的争论，早发现COPD存在异质性。从临床实践中发现，同一患者在病程中FEV1存在很大的变异，相似FEV1的患者具有不同的临床表现，不同的病理变化，不同的CT表现，不同的功能状态或生活质量，不同的气道炎症和全身炎症状态，不同AECOPD发生频率，不同的疾病预后。目前普遍认为FEV1本身不能全面反映疾病的复杂性，也不能单独用FEV1作为疾病诊断、评估和治疗的手段。从理论上讲，具有一类独特表型并表现相同的临床预后的一组患者，他们对治疗有着同样的反应。这是因为他们可能存在相同的生物学或生理学机制。目前COPD表型研究领域还不能充分认识每种临床表型背后的机制，因此应深入研究目前表型分类临床表型FEV1快速下降型气道疾病/肺气肿表型频繁急性加重表型全身炎症合并症等临床表型我国十五研究报告：COPD发病率男12.4%，女5.1%女性多非吸烟；主要危险煤炭和生物原料；肺功能较男性下降更快女性多气道病变型，男多肺气肿型女性死亡率比男性低70%COPD无慢性支气管炎病史FEV1快速下降表型日本北海道COPD队列研究FEV1年下降率在不同患者差异很大：轻-中度下降率高于重-极重患者UPLIFT研究显示：未能证明噻托溴胺未能证明减缓FEV1下降率TORCH研究联合吸入ICS+LABA可减缓FEV1下降率双侧肺减容（LVRS）不影响COPDFEV1下降率气道疾病/肺气肿表型热点研究：据吸气相和呼气相CT测定肺结构和功能的异常（肺气肿、气道璧增厚、气体陷闭）CT测定的近端气道璧增厚与肺功能负相关，并与小气道疾病和恶化相关CT肺气肿严重度增加，健康下降，死亡率增加男性吸烟者肺气肿型多于女性，女性吸烟气道璧增厚并不多于男性国家肺气肿治疗实验（NETT）研究肺气肿表型死亡率增加，多以上叶为主的肺气肿频繁急性加重表型频发急性加重型概念很难统一：大多情况下每年大于3次或需要一个疗程的抗生素或（和）口服激素、或住院的急性加重每年2次频发急性加重COPD患者生活质量更低，住院次数更多，死亡率增加；气道炎症更活跃，对病毒易感性更高UPLIFT和TORCH研究发现噻托嗅胺、ICS+LABA可降低急性加重发生率多维指标mBODEE-BODE（+急性加重）BODE-X（+运动能力）ADO（呼吸困难、FEV1、年龄）SAFE（生活质量、FEV1、6MWD）DOSE（呼吸困难、吸烟状态、FEV1、既往加重史）国外研究国外当时有ECLIPSE、SPIROMICS、COPDgene等项研究：系统收集了COPD患者在临床、生理学、影像学、生物学、遗传学数据，有助于COPD表型的研究。COPD预测临床终点的研究（ECLIPSE)是欧盟资助的一项为期三年的纵向研究研究目的：1：区分临床相关的COPD亚型2：鉴别各种COPD亚型中可预测疾病进展的指标（如肺功能、症状、急性加重频率、运动能力和气道/肺实质的CT改变）3：通过测定血、痰、尿和呼出气冷凝液中的生物学标志物，鉴别与COPD亚型相关的可预测疾病进展的生物学标志物4：使用基因分析，蛋白质组学、RNA转录组学和代谢组学识别与COPD亚型相关的可预测疾病进展的异常基因和（或）生物学标志物国外研究COPD亚型和预后指标研究（SPIROMICS)则是在美国国家卫生研究所（NIH）资助进行的多中心研究，研究类似于ELICPSE。COPDgene研究是一项致力于在非西班牙裔白人和非洲裔美国人中发现影响COPD易感性的基因，并比较与临床、生理、影像的相关。西班牙的“COPD表型和病程（PAC-COPD）”研究，是希望在一个COPD队列中识别出具有临床和统计学意义的表型，并估计在3年随访期间，不同亚组与疾病结局的关系。我国目前正在开展COPD表型的多中心研究。COPD表型研究哮喘+COPD（ACOS）COPD西班牙指南介绍ACOS背景GINA2014年修订版中指出：临床上有时并不能确切区分哮喘和慢阻肺，吸烟者及40岁以上人群尤为突出儿童和年轻人的呼吸道症状与年长者有很大不同，如儿童患者，当排除感染性疾病和非呼吸系统疾病(先天性心脏疾病、声带功能障碍等)后，哮喘则为可能性最大的慢性气道疾病，且多伴有过敏性鼻炎40岁以上成年人则慢阻肺更为常见，但若要确切区分气流受限是由哮喘还是慢阻肺引起，仍存在很多困难1616ACOS描述性定义：ACOS的特征为持续性气流受限，部分特点常与哮喘相关，部分特点常与慢阻肺相关。即ACOS同时具有哮喘和慢阻肺的特征。[GINA2014]哮喘ACOSCOPDACOS描述性定义COPD合并哮喘的流行病学Chest2003;124:474–81.数据来自第三次美国国家健康、营养调查(NHANESIII,1988-1994)和英国普通医疗实践研究数据库(GPRD,1998)17%的患者存在两种以上的情况19%的患者存在两种以上的情况18COPD合并哮喘的流行病学澳大利亚维多利亚州随机抽取7,005名成人(45-69岁)Respirology(2002)7,325–33123.5%的患者为COPD合并哮喘2012ACOS共识提出已明确诊断为慢阻肺的患者，若满足以下2条主要标准或1条主要标准+2条次要标准则可诊断慢阻肺+哮喘重叠综合征：(1)主要标准：慢阻肺患者支气管舒张试验强阳性(FEV1改善值400ml，改善率15％)；痰嗜酸粒细胞增多或曾经诊断为哮喘。(2)次要标准：慢阻肺患者血清总IgE升高；有过敏史；至少2次支气管舒张试验阳性(FEV1改善值200ml，改善率12％西班牙COPD指南中ACOS具有固定气流阻塞的患者（大于40岁），具备如下指标主要指标:（3项符合2项）•支气管舒张剂反应性15%且较基线值改善400ml•痰嗜酸粒细胞浸润•有哮喘个人史次要指标:（3项符合2项）•总IgE高•有过敏个人史•出现2次以上支气管舒张剂反应性12%且较基线值改善200mlArchBronconeumol2012;48:331-337.COPD表型研究哮喘+COPD（ACOS）COPD西班牙指南介绍COPD西班牙指南表型阐述A型：具有慢支或肺气肿的非频繁急性加重B型：慢阻肺+哮喘（ACOS）C型：以肺气肿为主的频繁急性加重D型：以慢支为主的频繁急性加重COPD西班牙指南表型图COPD表型-A型非频繁急性加重的定义为每年急性加重2次。识别该表型的重要性在于，目前尚无针对非频繁急性加重患者的抗炎治疗方法。这种表型的治疗以单独或联合支气管舒张剂为基础，重度患者可联合茶碱。COPD表型-B型该表型的特征是在不完全可逆性气流阻塞(FEV1／FVC70％)基础上，伴有阻塞可逆性增加的症状或征象(如发作性喘息、支气管舒张试验阳性和呼气流量峰值变异度增大)。慢阻肺发生率的流行病学研究结果显示，年轻的哮喘患者因吸烟而发生不完全可逆的气流阻塞(即慢阻肺)，其疾病特征与无哮喘的慢阻肺患者有所不同。（1）在第1种情况中，变应性鼻炎、支气管高反应性、喘息症状及血浆IgE水平升高更为常见，提示哮喘和慢阻肺之间存在重叠表型。（2）哮喘本身就是发生慢性气流阻塞的一个危险因素，特别是在治疗不足以及晚期病变时，可能与吸烟者罹患慢阻肺无法区别。这种混合表型的发生率尚不清楚，但足针对慢阻肺患者的研究已取得初步结果。COPD表型-B型慢阻肺基因研究估计其占样本人群的13％，也有文献报道约有23％的50～59岁慢阻肺患者可能为混合表型，这一比例还可能随着年龄而增加。该表型的临床意义在于对ICS治疗的反应性较好，不论气流阻塞的严重程度如何，基本治疗方法是ICS联合长效支气管舒张剂。COPD表型-C型如果具有频繁急性加重表型的患者没有慢性咳嗽和咳痰，但有典型的肺气肿临床和影像学表现，如气体滞留、呼吸困难和低体重指数药物治疗的基础是长效支气管舒张剂，某些患者可能需要联合ICS。以肺气肿表现为主的诊断是指患者每天无咳嗽和咳痰，而具有气体滞留的临床和影像学表现。对于有争议的病例，静态肺容积测定和(或)胸部CT有助于明确诊断。COPD表型-D型临床常见的是频繁急性加重患者具有慢支表现，即每年咳嗽伴咳痰3个月，且连续超过2年慢阻肺的支气管高分泌与气道炎症增加、支气管细菌定植和呼吸道感染风险增加相关，这可能是慢支患者急性加重频率高的原因这种类型的患者可以采用支气管舒张剂和ICS治疗；与以肺气肿为主的急性加重患者不同的是，慢支型患者对罗氟司特有反应有的频繁急性加重病例可能对大环内酯类药有反应；当不能使用ICS时，黏液溶解剂可能减少急性加重严重程度评估采取复合的多维指标结合FEV1、改良版英国医学研究委员会自我评估测试呼吸问卷(mMRC)、体力活动水平(患者每天步行分钟数的均数)及既往住院病史来确定慢阻肺的严重程度；和急性加重次数对疾病控制进行评估治疗西班牙指南建议:慢阻肺的治疗类别用表型来指导，治疗强度用严重程度来指导西班牙指南在推动个体化治疗方面先行一步，尽管有的治疗建议仍需在临床实践中加以验证。