胆汁淤积性肝病

胆汁淤积发生机制和诊治策略Pathogenesis,DiagnosisandManagementofCholestasis上海交通大学医学院附属仁济医院消化科上海市消化疾病研究所陆伦根胆汁淤积发生机制和诊治策略概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗胆汁淤积定义原因：胆汁分泌或排泄障碍临床：黄疸、瘙痒、尿色深、粪色变浅和黄斑瘤实验室：胆红素、ALP、GGT升高，ALT和AST升高提示有肝细胞损伤胆道影像学:有助于提示有否胆道梗阻或未闭组织学：汇管区内可观察到胆汁，肝细胞可见淤胆，发生肝外梗阻时小叶内胆管和肝组织内可见胆汁呈“胆汁湖”或“胆汁块”样分布胆汁分泌的解剖生理学基础胆汁分泌的解剖学基础肝细胞胆管细胞毛细胆管Hering管细胆管叶间小胆管间隔胆管区域胆管节段胆管右肝管左肝管总肝管胆囊毛细胆管毛细胆管毛细胆管肝血窦Herring管和胆管细胞胆汁酸代谢结构分为游离胆汁酸：胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸结合胆汁酸：甘氨胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸牛磺胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸来源分为初级胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸和牛磺酸结合产物（肝细胞合成）次级胆汁酸：脱氧胆酸、石胆酸（肠菌作用）功能促进脂类的消化和吸收抑制胆汁中胆固醇析出衰老红细胞破坏血红蛋白200~250mg“旁路性”胆红素非衰老红细胞来源15-30mg非酯型胆红素与血浆白蛋白结合肝窦与白蛋白分离小胆管总胆管肠道原胆元小部分尿胆原（约10~20%）体循环尿胆素粪胆素Z蛋白Y蛋白高尔基氏体微粒体内多种酶UDGT毛细胆管酯化胆红素肾脏尿胆元尿胆元光面内质网正常胆红素代谢肝细胞胆汁淤积发生机制和诊治策略概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗胆汁淤积的发病机理ImpairmentofBileSecretionObstructionofBileFlowBileAcidsBileAcidsApoptosisNecrosis-inborn:PFIC1-3,cysticfibrosis-inborn:PFIC3,cysticfibrosis-acquired:Inflammation,toxins,drugs,hormones-acquired:PBC,PSCPaumgartnerandBeuers,Hepatology2002;6:525胆汁淤积的发病机理胆汁淤积的发病机理胆汁淤积的发病机理Na＋K+-ATP酶泵活性抑制和肝内胆汁淤积胆汁淤积的发病机理胆汁淤积的发病机理转运蛋白转运功能遗传缺陷活性表现肝窦基侧膜NTCP胆盐不明明显降低OATP2有机阴离子中度降低毛细胆管膜BSEP胆盐PFIC2中度降低MDR1多种特异性有机溶质无变化MDR3磷脂酰胆碱PFIC3无变化MRP1有机阴离子增加MRP2有机阴离子，葡萄糖醛酸胆红素Dubin-Johnson综合征降低MRP3有机阴离子，胆盐增加CFTR氯离子囊性纤维化FIC1氨基磷脂PFIC1无变化胆汁淤积时肝细胞分子转运系统的变化胆汁淤积时肝细胞受累部位基侧膜肝细胞内毛细胆管膜病毒性肝内胆汁淤积症√√√药物性肝内胆汁淤积症√√√新生儿黄疸√√√Byler病√感染致肝内胆汁淤积症√√全肠道外营养致胆汁淤积症√√手术致胆汁淤积症√√胆管阻塞√√√StiegerB,etal.CurrOpinionBiol1998；10:462-467胆汁淤积发生机制和诊治策略概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗成人胆汁淤积阻塞性胆汁淤积胆结石恶性肿瘤胰腺癌，胆管腺癌总胆管狭窄胆管病变原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎移植物抗宿主病急性，慢性移植排斥急性，慢性移植继发于肝动脉阻塞致胆管梗死胆管消失综合征布洛芬，氯丙嗪成人胆汁淤积非阻塞性胆汁淤积感染病毒性肝炎，内毒素血症，脓毒血症毒性物质药物，全肠外营养,酒精副瘤综合征Hodgkin病遗传性疾病Wilson病，家族性胆汁淤积综合征妊娠妊娠期肝内胆汁淤积浸润性疾病淀粉样变，转移性肿瘤肝硬化任何原因先天性非溶血性胆红素代谢缺陷Gilbert综合征，Dubin-Johnson综合征新生儿和儿童胆汁淤积阻塞性胆汁淤积胆道闭锁肝外胆道闭锁，“早期严重”胆道闭锁总胆管阻塞胆汁淤渣，胆结石胆汁淤渣伴胆总管囊肿浓缩的胆汁/粘液栓塞非阻塞性胆汁淤积细菌感染革兰氏阴性肠道菌血症，梅毒，李斯特菌，弓形体病毒感染巨细胞病毒，单纯疱疹病毒，带状疱疹病毒，B19细小病毒，腺病毒，风疹病毒，呼吸道肠道病毒，肠病毒，HBV和HCV毒性物质药物，全肠外营养新生儿和儿童胆汁淤积代谢性疾病胆管损害性疾病α１-抗胰蛋白酶贮积病，囊性纤维化无胆管损害性疾病半乳糖血症，酪氨酸血症，脂肪酸氧化缺陷，脂质贮积病，糖原贮积病，过氧化物酶体病胆管功能特异性缺陷胆汁酸生物合成缺陷，进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）１，２和３型胆管缺失Alagille综合征，各种原因所致的胆管缺失综合征休克/血流灌注不足组织细胞增多症新生儿自发性肝炎肝硬化先天性非溶血性胆红素代谢缺陷病Rotor综合征，Crigler-Najjar综合征，Lucey-Driscoll综合征胆汁淤积发生机制和诊治策略概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗诊断和鉴别诊断：病史和临床症状病史年龄性别饮食和营养职业与环境家族史用药史输血及手术史临床症状发热与寒战消化道症状腹痛皮肤瘙痒诊断和鉴别诊断：体征体格检查-黄疸：色调、持续时间、深度-肝脏-胆囊肿大-脾肿大灰色或白色粪便尿液颜色皮肤黄色瘤淋巴结肿大腹水腹壁静脉曲张、蜘蛛痣、男子乳房发育诊断和鉴别诊断：辅助检查血清总胆红素、结合胆红素血清转氨酶、胆固醇凝血酶原时间、国际标准化比值（INR)血清病毒标志物免疫球蛋白和自身抗体影像学检查（B超、CT、MRI和MRCP)肝活检病理检查内窥镜（ERCP)腹腔镜检查剖腹探查其他：铜兰蛋白、血清铁和铁蛋白等检查超声检查胆管扩张胆管不扩张CT、MRCP、ERCP、PTC根据临床资料？胆管疾病？肝内淤胆MRCP/ERCP肝活检胆汁淤积的诊断步骤结石胰腺或壶腹部肿瘤胆汁淤积发生机制和诊治策略概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗治疗策略病因治疗基础治疗药物治疗继发症状的治疗ApoptosisNecrosisStimulationofbiliarysecretionProtectionofCholangiocytes治疗原理BileAcidsBileAcidsPaumgartnerandBeuers,ClinLiverDisease2004;8:67.Inhibitionofapoptosis病因治疗停止使用引起胆汁淤积的药物戒酒治疗自身免疫性肝炎病毒性肝炎感染所致者抗病毒治疗细菌感染者抗菌治疗针对病因进行手术治疗，包括内镜介入治疗和外科手术治疗如肝移植等基础治疗注意补充脂肪限制胆固醇的摄入补充足够的热量注意蛋白质的补充药物治疗熊去氧胆酸S－腺苷蛋氨酸激素和免疫抑制剂中药熊去氧胆酸(UDCA)亲水、非细胞毒性胆汁酸熊胆汁成分之一UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3%1981年，Leuschner等首先成功地应用UDCA使胆石症伴慢性肝炎患者的胆结石得以溶解原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）有疗效慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等有效抑制胆固醇的合成，促进其排泌和转化促进胆酸排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性胆酸细胞毒，保护肝细胞免疫调节炎症抑制清除自由基抗氧化UDCA作用机制YearsBilirubin(µmol/l)Placebo(n=73)UDCA(n=73)10203040Pouponetal.,NEnglJMed,1991012UDCA能改善PBC病人的胆汁分泌12108642000.250.500.751.00YearsCorpechotetal.,Hepatology200095%C.I.UDCAPlaceboUDCA能够抑制早期PBC病人的肝脏纤维化进程(n=103)无严重肝纤维化或肝硬化硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性和Na＋-K＋-ATP酶活性促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用肝病时内源性SAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少或耗竭补充外源性SAMe对肝内胆汁淤积有防治作用S-腺苷蛋氨酸(SAMe)腺苷蛋氨酸转甲基途径腺苷蛋氨酸甲基HHH质膜磷脂CH3转甲基激素神经递质药物核酸C腺苷蛋氨酸转硫基途径解毒胆汁酸硫化与胆汁酸结合硫酸盐牛磺酸谷胱甘肽半胱氨酸高胱氨酸半胱蛋氨酸腺苷高胱氨酸腺苷蛋氨酸CH3Ameta-analysisoftherapeutictrialswithademetionineinthetreatmentofintrahepaticcholestasis(I)ameta-analysisof6controlledclinicaltrialswithademethionineinthesymptomatictreatmentofintrahepaticcholestasisThetherapeuticresponsetoademethioninetreatment,for15to30days,provedtobesuperiortoplacebo,asassessedbyresolutionofpruritus,normalisationor50%improvementinserumtotalbilirubin,serumconjugatedbilirubin,ALT,GGTandALPAtpresent,thetherapeuticeffectofademethionineshouldberegardedassymptomatic,butlongtermstudiesontheeffectofdrugadministrationonthecourseofthediseaseandsurvivalarebeingperformedFrezzaM.AnnItalMedInt.1993;8Suppl:48S-51S.高剂量SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积（IIa）18例ICP患者随机单盲分成三组治疗20天GroupI：200mgperdayofi.v.GroupII：800mgperdayofi.v.GroupIII：control治疗10和20天后，高剂量组转氨酶、结合胆红素和总胆汁酸较治疗前明显降低，其他两组未见治疗结束后高剂量组相关指标较其他两组低瘙痒症状（0-4级）改善仅见于高剂量组结论：高剂量SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积FrezzaM，etal.Hepatology1984;4:274-8RoncagliaN,etal.BrJObstetGynaecol2004;111:17-21随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积(I)激素：常用剂量为强的松10～30mg/d,以后逐渐减量。或地塞米松5～10mg，加入葡萄糖液中静脉点滴，3-5天后递减甲氨喋呤(MTX)：对于自身免疫性疾病引起的肝内胆汁淤积有一定疗效。常用剂量为0.1mg/kg/d环孢素(CSA)：可用于免疫反应引起的胆汁淤积性肝病2.5-3mg/kg/d皮质激素和免疫抑制中药茵栀黄注射液等有一定退黄作用复方丹参注射液、川芎注射液等通过改善肝脏微循环起辅助退黄作用胆汁淤积发生机制和诊治策略概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗瘙痒的治疗瘙痒是胆汁淤积患者一个非常痛苦的症状，严重时可导致患者失眠，精神抑郁，甚至自杀瘙痒的发生原因仍未阐明，其程度与血清或皮肤胆汁酸水平高低无明确相关近来认为内源性鸦片系统、５－羟色胺、胆汁酸和组织胺与其发生有关瘙痒的治疗消胆胺UDCASAMe抗组胺药肝药酶诱导剂阿片受体拮抗剂5-HT受体拮抗剂一种阴离子交换树脂，可阻断胆汁酸的