恩度在实体肿瘤的应用

重新审视恩度在实体肿瘤的应用江苏省肿瘤医院陈嘉2012-07-07提纲恩度治疗实体瘤应用研究新进展1.恩度抗血管生成治疗机制回顾2.恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略3.恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索1.恩度肿瘤“血管正常化”作用的研究2.恩度持续静脉泵新给药方法的探索恩度治疗实体瘤应用研究新进展1.恩度抗血管生成治疗机制回顾2.恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略3.恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究血管生成理论的重要研究历程1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science19834MichaelSO'ReillyCell,Vol.88,277–285,January24,1997,最初描述血管生成byDrJohnHunter1787一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用11800Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF31983里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的21971Endostatin（内皮抑素）：一个血管生成和肿瘤生长的内源性抑制因子MichaelSO'Reilly,M.D41997AngiogenesisAngiogenesisAngiogenesis5Angiogenesis（血管生成）与肿瘤生长和转移PoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色无血管期(肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期)恶性肿瘤(血管新生开始)血管侵袭(肿瘤细胞进入血管内)微转移处于休眠状态(远道种植)明显的转移(再次形成新生血管)肿瘤生长(肿瘤形成血管)拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移血管生成的开关学说EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiProTumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)Endostatin血管生成启动AntiPro血管生成的开关学说TumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)8内皮抑素★内皮抑素最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。★内皮抑素是由细胞外基质成分胶原ⅩⅧ的羧基末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为20KD。★内皮抑素：迄今为止作用最强的内源性血管生成抑制因子。OReillyMS,FolkmanJ,etal.Cell,1997;88:277-285Endostatin:一种能抑制血管生成和肿瘤生长的内源性抑制剂Endostatin主要作用靶点-VEGF/VEGFR2★抑制内皮细胞VEGF—VEGFR2(KDR/Flk-1)信号通路是恩度的主要作用机制Endostar,anovelrecombinanthumanendostatin,exertsantiangiogeniceffectviablockingVEGF-inducedtyrosinephosphorylationofKDR/Flk-1ofendothelialcells.BiochemBiophysResCommun.2007Sep14;361(1):79-84.Endostatinblocksvascularendothelialgrowthfactor-mediatedsignalingviadirectinteractionwithKDR/Flk-1.JBiolChem.2002Aug2;277(31):27872-9.A.恩度抑制兔动脉环微血管的出芽B.恩度抑制鸡胚微血管的形成10恩度抗血管生成作用于微环境抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压↑，乏氧，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给恩度（Endostar）存活血管的正常化血浆渗漏↓组织间压↓乏氧改善、药物递送↑抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞恩度联合化疗1＋12肿瘤治疗的新理念恩度治疗实体瘤应用研究新进展1.恩度抗血管生成治疗机制回顾2.恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略3.恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究12ASCO2005—恩度III期临床试验ResultsofPhaseIIItrialofEndostarTM(rh-endostatin,YH-16)inadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)patients恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究Sub-category:Non-SmallCellLungCancerCategory:LungCancerMeeting:2005ASCOAnnualMeetingSessionTypeandSessionTitle:GeneralPosterSession,LungCancerAbstractNo:7138Citation:JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:7138Author(s):Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao患者生存率(%)时间(月)03612915189.9个月14.87个月恩度组对照组↑4.97个月1.00.80.60.40.20.0OSIII期临床：恩度联合化疗显著延长晚期NSCLC患者OS王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290NP＋恩度NPP值中位生存时间（月）14.879.900.0000（总人群*）*总人群包括鳞癌和非鳞癌的患者ASCO2010-恩度IV期临床试验研究设计开放、大样本、多中心单臂试验晚期NSCLC入组2725例临床分期Ⅲa：145例(5.34%)Ⅲb：674例(24.81%)Ⅳ：1898例(69.86%)均为不能/不愿手术或放疗患者联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%初复治初治：1621例(59.66%)复治：1096例(40.34%)初复治比例≈1.48：1主要终点:安全性、OS、TTP次要终点：RR、CBR•ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):759815远期疗效项目PPS95%CIMST（月）17.57[16.51,18.98]1年生存率63.68%2年生存率39.79%m-TTP（月）7.37[7.01,7.86]17.57月7.37月恩度IV期•ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):75981600.511.52Hazardratio95%CIUnivariatehazardratio*1.2180.8431.0331.1850.8310.5760.8860.8650.7521.063-1.3960.726-0.9800.884-1.2061.021-1.3760.719-0.9610.490-0.6790.731-1.0740.711-1.0520.585-0.965初复治复治vs初治性别女性vs男性年龄（岁）≥65vs65疾病分期IVvsIII病理诊断腺癌vs鳞癌体力状况≥80vs80化疗方案NPvsDPGPvsDPTPvsDP预后影响因素分析（COX回归）highlow恩度IV期•ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598腺癌(95%CI)鳞癌(95%CI)TTP7.57[7.04，8.26]7.34[6.74，8.32]恩度IV期试验：鳞癌患者同样受益•ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598恩度IV期试验：老年患者同样获益项目NSurvivalTTPMedian95%CI1yr（SD）2yr(SD)Median95%CI＜65岁170718.32[16.68,19.93]64.58(1.25)39.30(2.09)7.27[6.88,7.86]≥65岁53116.48[14.24,18.29]60.87(2.26)40.81(2.88)7.76[6.97,8.42]项目Hazardratio95%CI≥65岁VS＜65岁1.033[0.884,1.206]•ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598*总人群包括鳞癌和非鳞癌的老年患者（总人群*）恩度IV期研究结果：2周期后继续用药病例比停药者生存期更长17.4月21.6月P0.001HR=1.504(95%CI:1.243,1.819)初治患者比较复治患者比较P=0.167HR=1.193(95%CI:0.929-0.153)17.6月21.1月•ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentofNSCLC.JCO,2010,28(15):759820Endostar:7.5mg/m2,iv,d8-21Placebo:iv,d8-21PTX:175mg/m2,iv,d1,q3w；CBP:AUC5,iv,d1,q3w；63ptsQ3weeks×3cyclesEndostar+Paclitaxel/carboplatinQ3weeks×3cyclesPlacebo+Paclitaxel/carboplatin1stLineⅢ/ⅣNSCLC1stcycleofPTX/CBPInformedconsentEvaluatedaccordingtoRECISTAtleastSDRandomized63pts0+19%-29%EnrollmentRECISTA组Ｂ组1：1试验设计PaclitaxelPlusCarboplatin(TC)VersusTCPlusEndostarinPatientsWithAdvancedNon-SmallCellLungCancer(NSCLC):Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,MulticentreStudy21恩度组提高缓解率16.4%恩度组对照组39.3%23.0%0%25%50%ORR(CR+PR)P=0.07816.4%恩度TC研究22恩度组显著提高临床受益率达90.2%恩度组对照组90.2%67.2%0%20%40%60%80%100%CBR(CR+PR+SD)P=0.00423%恩度TC研究23肿瘤无进展率及疾病进展风险恩度对照Median(month)7.16.3