胰岛素

糖尿病由胰岛素分泌绝对或相对不足，或胰岛高血糖素过多引起，属于代谢紊乱性疾病。发病率在全球范围内呈上升趋势，是全世界发病率和死亡率最高的疾病之一病因：与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素改变有关分类：Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)自身免疫性疾病，β细胞破坏，胰岛素分泌缺乏Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR)糖尿病治疗方法Ⅰ型糖尿病胰岛素替代疗法Ⅱ型糖尿病控制饮食，体育锻炼口服降血糖药物治疗胰岛素治疗第一节胰岛素胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛，占胰腺总体积的1%～2%。胰岛细胞按其形态和染色特点主要可分为五种。其中最重要的有A和B细胞。A细胞占胰岛细胞总数的25%，分泌胰高血糖素；B细胞约占胰岛细胞总数的60%，分泌胰岛素。D细胞数量较少，分泌生长抑素。胰岛素（insulin）来源：由β细胞分泌、为51个AA的小分子蛋白质。A、B链由二硫键以共价键相连来源1965年我国首先合成牛胰岛素多由猪、牛胰岛提取也可通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得一.药理作用1.糖代谢：调节血糖，促进合成代谢1）促进组织对糖的转运与摄取2）加速糖元合成，抑制分解3）加速糖的氧化4）抑制糖原异生来源去路Ins肠道吸收肝、肌肉合成糖原(-)（+）肝内糖异生血糖组织氧化供能肝糖原分解转化为甘油三酯Ins对糖代谢的作用2、脂代谢：促进脂肪酸的转运促进脂肪合成抑制分解↓游离脂肪酸和酮体生成3、蛋白质代谢：促进蛋白质合成、氨基酸转运抑制分解胰岛素是机体唯一的同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素;也是机体唯一降低血糖的激素。其他药理作用钾离子转运：激活钠、钾-ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少。二.作用机制胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物两个13kD的α-亚单位两个90kD的β-亚单位α-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位β-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。作用机制假说——胰岛素诱导第二信使形成与InsRα-亚单位结合，激活β-亚单位的自身磷酸化，激活β-亚基上的酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应。胰岛素α-亚单位β-亚单位内酪氨酸蛋白激酶（+）G蛋白磷脂酶C（+）水解磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇聚糖（PI3）二酰基甘油（DAG）酶、底物、蛋白质磷酸化/去磷酸化蛋白激酶C葡萄糖、Na+/H+交换氨基酸、Na+K+-ATP酶胰岛素双信使系统作用示意图丝氨酸、蛋白激酶、磷酸酶入胞（+）促进三.体内过程口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药代谢快，t1/2为9-10min，作用可维持数小时主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解中、长效胰岛素制剂延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定，成为混悬剂注射后→沉淀→缓慢释放吸收中、长效制剂，不可静脉注射分类药物注射途径起效维持时间给药时间速效正规胰岛素静脉皮下立即1h内短急救餐前0.5h，tid－qid中效低精蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素皮下2-4h较长早晚餐前1h，qd-bid长效精蛋白锌胰岛素皮下3-6h长早晚餐前1h，qd单组分单组分牛胰岛素单组分猪胰岛素静脉或皮下立即1h内短急救餐前0.5h，tid－qid混合诺和制剂：短效与中效混和制剂皮下介于短效与中效间介于短效与中效间餐前0.5-1h，qd-bid常用胰岛素制剂四.临床应用－治疗糖尿病重症糖尿病(IDDM,Ⅰ型）非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）合并症重度感染消耗性疾病高热、妊娠、创伤手术的各型糖尿病其他临床应用极化液由胰岛素、葡萄糖与KCl组成GIK合剂纠正胞内缺K+提供能量，减少缺血心肌中的FFA，防治心率失常，心梗能量合剂由胰岛素、ATP与辅酶A组成用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰胰岛素休克－精神病五.不良反应低血糖反应：血糖2.77mmol/L(50mg%)致死及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷过敏反应：异体蛋白进入人体所致胰岛素耐受性局部反应：皮下脂肪萎缩或增生胰岛素耐受性–胰岛素抵抗(insulinresistance,INR)分类急性型：血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降。诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态措施：处理诱因，调整水电解质平衡，加大胰岛素用量慢性型：每日需用胰岛素200u以上，持续48～72小时以上，且无并发症。抗胰岛素受体抗体，抗胰岛素物质增多受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等）靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）第二节口服降糖药（OralHypoglycemicDrugs）一、胰岛素增敏剂为噻唑烷酮类化合物，针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性。罗格列酮rosiglitazone环格列酮pioglitazone吡格列酮ciglitazone恩格列酮englitazone药理作用改善胰岛素抵抗、降低高血糖增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降糖作用改善脂肪代谢紊乱改善脂肪代谢紊乱对2型糖尿病血管并发症的防治作用改善B细胞功能作用机制竞争性激活过氧化物酶增殖体受体γ(PPARγ)，调节胰岛素反应性基因的转录活化的PPARγ，可以增加脂肪细胞的总量，提高和改善胰岛素的敏感性增强胰岛素信号传递降低脂肪细胞瘦素(leptin)和肿瘤坏死因子-α（TNF-α)的表达改善B细胞的功能增加外周组织葡萄糖转运体1及4的转录及表达，增加葡萄糖的摄取和转运。临床应用：用于有胰岛素抵抗者和II型糖尿病患者，可与其他口服降糖药合用，6～12周产生最大效应。不良反应：嗜睡，肌肉和骨骼痛，头痛，消化道症状及上呼吸道感染；曲格列酮使用中应经常监测肝功能，活动性肝病或转氨酶明显升高者禁用。二、磺酰脲类甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)格列本脲(glibenclamide)格列吡嗪(glipizide)格列齐特(gliclazipe)格列美脲(glimepride)格列喹酮(gliquidone)药理作用及机制降血糖内源性胰岛素释放增加（胰岛β细胞）胰外机制（提高靶细胞对胰岛素的敏感性；增强靶细胞上InsR的数目和亲和力；增加外周组织细胞膜上的葡萄糖转运系统，从而增加对葡萄糖的摄取和利用；降低游离脂肪酸浓度，从而间接提高胰岛素的作用）对水排泄的影响格列本脲和氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用对凝血功能的影响第三代磺酰脲类。抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力作用机制：胰岛β细胞上有磺脲受体D+R→DR→阻滞ATP敏感钾通过，阻止钾外流→膜去极化→钙通道开放→钙内流↑→触发胞吐作用，胰岛素释放↑临床应用糖尿病胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（Ⅱ型）且单用饮食控制无效者对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量氯磺丙脲：促进ADH分泌，治疗尿崩症不良反应胃肠道反应中枢神经系统症状（大剂量氯磺丙脲）粒细胞减少，黄疸及肝损害持久性低血糖（氯磺丙脲多见）三、双胍类甲福明(二甲双胍)metformin丁福明(丁双胍)buformin苯乙福明(苯乙双胍)phenformin药理作用减少食物吸收减少糖原异生促进组织摄取G.S减少高血糖素的释放临床应用轻症糖尿病，肥胖病人及单用饮食控制无效者不良反应发生率高、少用；严格掌握适用症并限制用量乳酸性酸血症及酮尿低血糖其他类阿卡波糖α-葡萄糖苷酶抑制剂，为新型口服降糖药作用弱机制在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶，阻止1，4-糖苷键水解，使葡萄糖水解减慢，淀粉等分解为葡萄糖减少延缓葡萄糖的吸收降低餐后血糖，轻II型在饮食治疗基础上加用，或胰岛素治疗而血糖波动大的I型者瑞格列奈（Repaglinide）机制：通过与胰岛B细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体耦联的ATP敏感性K+通道关闭，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖性Ca2+通道，使细胞外Ca2+进入胞内，促进储存的胰岛素分泌。特点：餐时血糖调节药，起效快，约15min，1h达峰值；低血糖较少发生。T1/21h餐前用药应用：II型糖尿病患者和老年人且适用于糖尿病肾病者。药物项目胰岛素增敏药磺酰脲类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制药促胰岛素分泌药代表药罗格列酮、吡格列酮甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特甲福明、苯乙福明阿卡波糖瑞格列奈药理作用①改善B细胞功能，改善胰岛素抵抗，降低高血糖；②改善脂肪代谢紊乱；③防治Ⅱ型糖尿病血管并发症；①降糖作用；②抗利尿（格列本脲、氯磺丙脲）；③防治微血管病变（第三代）降糖降糖降糖作用机制竞争性激活PPARγ，调节胰岛素反应性基因转录①刺激B细胞释放胰岛素；②降低血清糖原水平；③增加胰岛素与靶组织结合能力促进脂肪组织摄取Glu、降低Glu吸收及糖异生，抑制胰高血糖素释放竞争性结合糖苷水解酶，减慢糖水解及产生Glu速度，延缓Glu吸收刺激胰岛分泌胰岛素临床应用胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病胰岛功能尚存的Ⅱ型糖尿病、尿崩症尤适用于轻症糖尿病合并单纯性肥胖患者降低病人餐后血糖Ⅱ型糖尿病，老年糖尿病、糖尿病肾病不良反应嗜睡、头痛、消化道反应、肝毒性（曲格列酮）过敏、消化道症状、肝损、神经痛乳酸性酸血症、酮血症胃肠道反应较少复习题：1.胰岛素的药理作用、给药途径及临床应用2.胰岛素的不良反应3.口服降糖药的分类、代表药及主要作用机制4.名词解释：低血糖反应胰岛素耐受性（胰岛素抵抗）