CKD-MBD慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常

2020/2/28慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常•CKD-MBD概念及由来•CKD-MBD发生机制及生化学异常•CKD-MBD骨病•CKD-MBD的血管钙化•CKD-MBD的诊断•CKD-MBD的临床表现•CKD-MBD的治疗2020/2/28传统用语：“肾性骨病”“肾性骨营养不良”不足：未能完全包括广义的骨和矿物质代谢紊乱，现将肾性骨营养不良定义为与CKD相关的骨骼病变统一用语：“慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常”意义：是对患者病情的总体评价，是范围更广的临床综合征从KDOQIKDIGO概念的变迁2020/2/28•CKD-MBD的定义：由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢异常的系统性病变。可有：1.生化改变：钙、磷、PTH和VitD代谢异常。2.肾性骨病：骨的转换、矿化、容量、线性生长或强度的异常。3.异位钙化：血管或其他软组织的钙化。MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.2020/2/28骨病生化异常钙化慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常临床综合征钙、磷、PTH或维生素D代谢异常骨转化、骨矿化、骨容量、骨胳线性生长或骨强度异常血管或其他软组织2020/2/28Type*生化指标异常骨病血管或其他组织钙化L+--LB++-LC+-+LBC+++KidneyInternationalJune2006CKD-MBD的分类*L=生化指标异常(钙、磷、PTH、碱性磷酸酶、维生素D代谢);B=骨病(骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常);C=血管或软组织钙化.2020/2/28慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常•CKD-MBD概念及由来•CKD-MBD发生机制及生化学异常•CKD-MBD骨病•CKD-MBD的血管钙化•CKD-MBD的诊断•CKD-MBD的临床表现•CKD-MBD的治疗2020/2/28体内钙磷代谢的失衡机制促进骨中钙和磷释放入血甲状旁腺激素(PTH)维生素D血清磷浓度持续升高，钙浓度降低排磷减少钙的重吸收减少钙磷吸收减少骨中钙和磷释放入血1.GoodmanWG.MedClinNorthAm2005;89:631-647.2.LevineMA.EndocrDev2003;6:14-33.3.MoeS,etal.KidneyInt2006;69:1945-1953.活化减少抑制减少无应答或应答减少持续刺激PTH分泌肾调节功能降低1，25-二羟维生素D3生成减少肾功能损伤CKD-MBD发病机制这种疾病的病理生理机制复杂，涉及一系列在肾、骨、肠道和脉管系统之间的反馈回路。主要目的是维持钙磷平衡，并且经常需要以系统的其他成分异常为代价。2020/2/28概述•磷酸盐潴留和继发性甲状旁腺功能亢进是CKD-MBD特征性生化异常的基础。2020/2/28CKD钙磷代谢紊乱及甲旁亢GFR（ml/min/1.73m2）≥9089-6059-3029-1515磷代谢紊乱磷潴留---------------高磷血症-------------继发甲旁亢PTH可能↑--------------PTH升高-------------1,25（OH）2D3可能降低-----------------降低-----------------钙代谢紊乱可能低钙血症低钙血症——从CKD第3期即需监测iPTH及血清钙、磷变化K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesforBoneMetabolismandDiseaseinCKD，20022020/2/28CKD-MBD生物化学改变之一磷代谢2020/2/28正常磷代谢•正常成人体内磷储备为400-800g85%在骨骼中以羟磷灰石的形式存在14%在细胞内存在1%存在于细胞外血磷正常值范围，（0.97-1.61mmol/L)。婴儿磷水平最高，年龄增长血磷水平逐渐下降，至成年后稳定。血液中磷200mg左右2020/2/28磷的摄入•磷几乎存在于所有食物中。以美国饮食为例，平均每日饮食中含有磷酸盐1000~1400mg•食物当中只有60%~70%的磷被吸收，每日800mg左右，即每周约有5000mg的磷进入到细胞外液中。2020/2/28磷的排泄•几乎2/3吸收的磷由尿液中排出，其余1/3由粪便排出。•绝大多数无机磷能够自由被肾小球滤过，约80~95%会被近曲小管重吸收，这里是肾脏磷排泄的最基本的调节点，其余5~15%在远曲小管重吸收。•当肾脏排磷减少时粪便排磷就会增加。2020/2/28葡萄糖、氨基酸H2020/2/28慢性肾脏病磷代谢异常•当肾小球滤过率下降至50~60ml/min/1.73m2时，肾脏对磷的清除功能开始下降,PTH浓度增加最先变得明显。•当GFR在50和30ml/min/1.73m2之间维持血磷水平正常（尽管可能在上升过程中）是以持续增高的PTH水平为代价的。2020/2/28高磷血症及其调节血磷升高1α羟化酶活性PTHFGF-231,25(OH)2D降低减少肾磷酸盐重吸收，排出增加GFR下降血钙降低软组织钙化危险增加PTH进行性肾功能障碍导致骨化三醇降低和高磷血症，这两者都导致低钙血症。这些异常通过不同的机制直接导致PTH浓度升高。2020/2/28•根据GFR的降低情况相应的限制磷酸盐摄入来预防磷酸盐潴留，可以预防血浆PTH浓度的增加。2020/2/28CKD-MBD生物化学改变之二甲状旁腺素2020/2/28继发性甲状旁腺亢进及其调节PTH升高1α羟化酶活性增加骨吸收，释放钙和磷肾脏对钙的重吸收和磷的排泄1,25(OH)2D升高维持血钙稳态胃肠对钙和磷的吸收增加从远期来说，甲状旁腺功能亢进是适应不良的，PTH对磷酸盐平衡的作用也会随着GFR的下降而改变，最终加重高磷血症。2020/2/28CKD-MBD生物化学改变之三钙代谢2020/2/28正常钙代谢•成年人体内钙主要存在于骨骼（99%）、软组织（0.6%）及细胞外液中（0.1%）•正常人血清钙包括结合钙，蛋白结合钙，占40~45%离子钙，占40-50%，生理学活性部分，正常人离子钙浓度1.25~1.5mmol/L络合钙，如碳酸钙、磷酸钙、枸橼酸钙等，占5~10%2020/2/28慢性肾脏病钙代谢异常•与磷相似，在整个CKD过程至GFR降到30ml/min/1.73m2时，血钙水平一般维持在正常水平(总钙是2.25-2.58mmol/L,离子钙1.10-1.34mmol/L）但是代价是甲状旁腺亢进。•在CKD期，活性维生素D水平不足以维持肠道对钙的吸收，即钙吸收减少。此时，多数CKD3-4期的患者，肾小管会最大程度重吸收钙，尿钙排出量很低。2020/2/28钙离子是PTH分泌的主要调节因子。特异的膜受体CaSR可感知血清钙离子的轻微变化该受体高度表达于甲状旁腺主细胞表面。PTH分泌随血清钙浓度的变化受CaSR的严格调节。在CKD中，CaSR数量在肥大的甲状旁腺中，尤其是结节样肥大区域中可能减少。受体数量的改变可导致钙离子对PTH分泌的抑制不充分，导致在正常或高钙浓度的情况下，PTH仍为高水平。CaSR在调节甲状旁腺功能中的作用有着直接的治疗意义。给予拟钙剂可以增加受体对胞外钙离子的敏感性，并可以降低甲状旁腺的PTH分泌。CKD-MBD生物化学改变之四维生素D代谢2020/2/28肾脏病与维生素D代谢•概念前体及活性维生素D•来源皮肤食物•VitD1,25(OH)2D活性维生素D类似物•1-a羟化酶主要由肾脏近曲小管产生，因此慢性肾脏病患者会出现1-a羟化酶的缺乏，进而导致活性维生素D的缺乏2020/2/28活性维生素D降低原因•最初•晚期CKDFGF-23升高骨化三醇浓度降低功能性肾实质丢失功能性肾实质丢失FGF-23升高高磷血症骨化三醇浓度降低2020/2/28活性维生素D异常及其调节1,25(OH)2D3骨骼，使抵抗胃肠道吸收钙和磷促进肾脏对钙和磷的重吸收抑制骨骼对PTH作用维持钙磷稳态刺激1,25(OH)2D骨对PTH发生不同程度的抵抗，抑制骨钙入血减少胃肠道吸收钙和磷抑制肾脏对钙和磷的重吸收甲状旁腺因之代偿性分泌增高维持钙磷稳态刺激减少甲状旁腺细胞上的VDR受体数量。骨化三醇和VDR的双双降低直接促进甲状旁腺细胞增殖，骨化三醇通过作用于甲状旁腺中的VDR来抑制PTH转录合成，低骨化三醇浓度可以通过间接和直接机制来增加PTH的分泌。2020/2/28目标范围分期PTH目标范围钙、磷维持水平Ca*P3期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl**(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血Ca、P维持相应的正常水平*血钙应以矫正钙浓度为标准矫正钙＝血清总Ca＋0.8×(0.4-白蛋白浓度g/dl)**CKD5期患者血Ca.P.浓度应尽量接近目标值的低限为佳。钙磷乘积：Ca×P55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)2020/2/28生物化学异常结果的复合表现•临床上，CKD-MBD各生化参数的关系非常复杂，•死亡率相对危险性最大的属于钙磷水平都增高而全段PTH水平减低的情况。相反，相对危险性最低的情况是钙磷水平正常而全段PTH升高。•总的来说，生化指标互相影响，互相关联对死亡率的影响最大。因此，对某个患者综合评估其异常生化结果是非常重要的，可遗憾的是，制定一个简单的定式和法则却不容易。2020/2/28甲状旁腺素—检测意义PTH水平与肾性骨病状态十分相关•PTH水平极高预示高转换骨病（透析病人PTH450pg/ml）•PTH水平中度升高预示正常转换骨病•PTH低于目标值预示低转换骨病（透析病人PTH65pg/ml）2020/2/28监测频率更合理化、更具体化CKD分期钙磷PTH骨化二醇碱性磷酸酶活性CKD3期每6-12个月根据基线水平和CKD进展决定根据基线水平和干预措施决定重复检查频率/CKD4期每3-6个月每6-12个月/CKD5~5D期每1-3个月每3-6个月/CKD4~5D期/PTH水平升高时要增加检测频率每12个月对于接受针对CKD-MBD治疗或已经出现血清生化检查异常的CKD患者，可以合理地增加检测频率，从而监测病情变化趋势、疗效以及药物副作用（证据未分级）。不建议使用血清钙磷乘积建议对CKD3-5D期患者分别独立分析血清钙、磷测定结果，共同指导临床实践。不建议使用钙-磷乘积（Ca×P）（2D）血清磷的波动要高于血钙，因此钙磷乘积这一数学模型主要取决于血磷，其临床实用性不大。2020/2/28慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常•CKD-MBD概念及由来•CKD-MBD发生机制及生化学异常•CKD-MBD骨病•CKD-MBD的血管钙化•CKD-MBD的诊断•CKD-MBD的临床表现•CKD-MBD的治疗2020/2/28肾性骨营养不良的定义“肾性骨营养不良”（renalsteodystrophy）是经骨活检即骨组织形态学检查，在测定骨转换（T）、骨矿化（M）及骨容量（V）指标基础上，对慢性肾脏病骨病变进行的病理诊断TWV分类系统旨在强调骨矿化、骨量和骨转换对骨质量的影响，2020/2/28肾性骨营养不良的分类分类原则疾病名称病理生理分类高转换骨病低转换骨病病理解剖分类纤维囊性骨炎无动力骨病软骨病病因学分类甲旁亢甲旁低等活性VD缺乏铝中毒•一：高转化性骨病（纤维囊性骨炎Osteitisfibrosa）以甲状旁腺机能亢进，成骨细胞和破骨细胞增殖活跃及骨小梁周围纤维化为特征。•生化改变：血钙降低，血磷骨特异性碱性磷酸酶升高和血iPTH水平显著升高。•X线检查发现骨膜下吸收骨硬化等特征性表现。•骨活检可见破骨细胞和成骨细胞数目增加，骨的吸收和生成活跃，骨小梁出现大小不等的腔隙周围骨小