6――病例对照研究

病例对照研究郑全庆流行病与卫生统计学教研室分析性研究（analyticalepidemiology）病例对照研究(case-controlstudy)和队列研究(cohortstudy)均属于分析性的研究。病例对照研究是分析流行病学研究方法中最基本、最重要的的研究类型之一，是验证病因假说的重要工具，是一种由果及因的回顾性研究方式。分析性流行病学常使用的术语危险因素：是指当此因素存在时能造成人群发病率上升的内外环境因素。保护因素：是指当此因素存在时能造成人群发病率下降的内外环境因素。暴露：指是否具有或接触危险因素。病例对照研究的定义：比较患某病的人与未患该病的对照者暴露于某个可能的危险因素的差异，从而确定这种因素与该病之间是否存在联系及联系程度的研究。病例对照研究基本原理以确诊的患有某种特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素暴露史、测量并比较病例组与对照组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联。从而达到探索和检验疾病病因假说的目的。源人群特定疾病病人不患有该病收集数据统计学检验统计学关联评估偏倚病因推断探索和检验病因假说可比基本原理病例和对照的选择特定疾病的病人未患该病的人特点是一种回顾性研究是一种从“果”到“因”的研究设有对照组病例对照研究设计病例(有病者)暴露非暴露某人群对照(无病者)暴露非暴露调查方向时间暴露病例组对照组合计有aba+b无cdc+d合计a+cb+da+b+c+d病例对照研究资料整理表OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc病例对照研究的用途病例对照研究主要用于研究病因未明或多因素疾病的病因，或称危险因素。（年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用乙烯雌酚的关系）研究背景研究步骤研究结果研究背景美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现，1966～1969年收治7例阴道腺癌患者，均为15岁～22岁女青年。通常阴道癌仅占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%～10%，非常罕见，而这7例全是腺癌；过去年龄均大于25岁，而这7例全在15岁～22岁之间Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索7例病人加上另一个医院的１例阴道腺癌患者作为病例组每个病人配4个对照，共32个对照用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查研究，经统计学处理后的主要结果见表研究步骤母亲年龄母亲吸烟此次怀孕出血以往流产史此次怀孕时使用过雌激素母亲哺乳此次怀孕时照射过x线病例号病例四个对照平均病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照12532有2/4否0/4有1/4有0/4否0/4否1/423030有3/4否0/4有1/4有0/4否1/4否0/432231有1/4有0/4否1/4有0/4有0/4否0/443330有3/4有0/4有0/4有0/4有2/4否0/452227有3/4否1/4否1/4否0/4否0/4否0/462129有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4否1/473027否3/4有0/4有1/4有0/4有0/4否1/482628有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4有1/4合计7/821/323/81/326/85/327/80/323/83/321/84/32平均26.129.3Χ2自由度为1①0.534.527.1623.222.350P0.500.050.010.000010.20(不显著②)(不显著)(不显著)(不显著)OR5.78.010.528.010.03.0注①用Pike与Morrow的配对对照Χ2检验公式。②配对t检验，=1.7岁xs表阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较研究结果研究结果在比较的因素中，只有三个因素有显著差别母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗(P0.00001)母亲以前流产史(P0.01)此次怀孕阴道出血史(P0.05)因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗做出结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加（一）病例与对照不匹配（二）病例与对照匹配病例对照研究的类型（一）病例与对照不匹配又称成组比较法，按与病例组可比的原则，选择一定数量的对照。（二）病例与对照匹配1、什么是匹配匹配（matching）或称配比：要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致。匹配：是一种常用的选择对照的方法。2、为什么匹配提高研究效率,表现为每个研究对象提供的信息量增加。控制混杂因素的作用，当然分层分析也可以控制混杂因素3、怎样匹配频数匹配（frequencymatching）：匹配的因素在对照组和病例组所占的比例一致，即是匹配因素的分布相同。它是整体的匹配。比如某项研究中按性别匹配，病例组男女各半，则对照组也应如此。个体匹配（pairmatching）：以病例和对照的个体为单位进行匹配。有1:1，1:2，1:3，……1:R匹配。两者的区别主要是匹配的单位不同。关于何时运用频数匹配和个体匹配，应主要根据研究目的，所需样本量，匹配因素的性质，研究现场实际情况综合考虑。研究罕见病，病例少，多用个体匹配。按照年龄，匹配，多考虑用频数匹配。按照特定混杂因素多用个体匹配。注意以上只是惯常的思维，并不绝对。具体情况具体分析。匹配因素必须选择那些明确（clearly）能引起混杂作用的因子。年龄，性别，常被用于匹配。匹配的比例个体匹配时，以M代表对照的个数，研究效率＝M/(M+1)。一般来讲，比例M越大，统计效率越高。但比例数与效率的提高不成比例，两者的关系见表。所以对照和病例的比例以不超过4为宜。对照/病例比例与效率关系对照/病例理论上可获得信息量(%)净增信息量(%)15050267173758480558334、匹配中的问题匹配的比例（个体匹配）匹配过头匹配过头把不必要的项目列入匹配会造成匹配过头。增加了选择对照的难度，降低了研究效率。使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息。为防止匹配过头：认真分析各种因素，在保证可比性的前提下选择最少的匹配因素。不能匹配的因素绝不匹配。不必要的因素绝不匹配。一般情况下仅选择年龄、性别作为匹配因素。匹配的得与失得：提高研究效率，提高统计学功效，增加OR的精确性；控制潜在混杂变量的混杂作用。失：ⓐ增加对照选择的难度。延长收集数据的时间。ⓑ不能分析匹配因素和疾病及其他因素的关系。ⓒ把不必要的项目列入匹配，不仅造成信息浪费，资源浪费，掌握不好，还可导致匹配过度。所以，匹配并非一定要用。但为了特定的目的如提高研究效率和控制混杂因素作用则需要匹配。一般除年龄、性别或已知的、明确的混杂因子之外，对于其他因素是否引入匹配须持慎重态度，以防止匹配过度及徒增费用和难度。一、提出假设二、拟订研究计划1、选择适宜的对照形式2、病例与对照的来源与选择3、样本含量的估计4、研究因素三、实施研究计划四、分析、写出研究报告病例对照研究的步骤提出假设根据以往疾病分布研究或现况调查结果并结合文献，提出病因假设明确研究目的，选择适宜的对照形式原则广泛探索病因，采用不匹配或频数匹配罕见病采用个体匹配1:R的匹配法，R值不宜超过4形式成组比较法匹配法病例与对照的选择进行病例对照研究时，病例组与对照组的正确选择是该研究成败的关键。基本原则代表性病例能代表总体的病例对照能代表产生病例的总体人群或源人群可比性两组主要特征方面无明显差异病例的选择要求诊断可靠，尽量使用金标准病例内外部特征的限制内部━━患病部位、病理类型。外部━━年龄、性别、种族。病例类型的选择新发、现患、死亡。病例的选择来源总体人群中的全部病例或者随机样本人群中的全部病例医院住院或门诊的病例对照的选择要求候选对象必须来自产生病例的总体，即来自同一人群；未患此病的人（可以是其它疾病）；对照一旦发生所研究的疾病便成为病例组的研究对象不能有共同危险因素的疾病病人；除研究因素外其它条件一致；来源研究的总体人群或抽样人群中具有代表性的非病例医院中患有其他疾病的病人亲属、邻居、同事、同学等样本大小的估计1、有关的影响因素：（1）、研究因素在对照组中的暴露率；（2）、估计该因素引起相对危险度；（3）、希望达到的精确度；（4）、希望达到的检验把握度；（5）、是单侧还是双侧检验；2、估计的方法：样本只是一个估计值，过大、过小都不好。（一）有关参数病例组的暴露率（P1）和对照组暴露（P0）优势比（oddsratio,OR）α值把握度1-β（二）方法查表法公式法：计算应用下列公式:非匹配设计的样本量计算20121100)()2(ppqpqpzpqzn)]1(1/[001ORpORppZα与Zβ分别为与α及β值对应的标准正态分布分位数，p0与p1分别为对照组及病例组估计的某因素暴露史的比例。正态分布的分位数表───────────────────────────────Zα(单侧检验)Zα(双侧检验)α或βZβ(单侧和双侧)───────────────────────────────0.0013.0903.2900.0022.8783.0900.0052.5762.8070.0102.3262.5760.0202.0582.3260.0251.9602.2420.0501.6451.9600.1001.2821.6450.2000.8421.282───────────────────────────────例如在一次吸烟与肺癌关系的研究中，估计对照组有20％吸烟史，OR值约为2，要求α=0.05，β=0.1，求样本大小N？用公式求:p1=(2×0.2)/(1-0.2+2×0.2)=0.333q0=1-0.2=0.8q1=1-0.3333=0.6667p=(0.2+0.3333)/2=0.2667q=1-0.2667=0.7333Zα=1.96，Zβ=1.282代入公式(1.962×0.2667×0.733+1.2820.2×0.8+0.3333×0.6667)2N=──────────────────────────(0.3333-0.2)2=228.9即每组约需230人。1︰1匹配设计的样本量计算m为病例与对照暴露情况不一致的对子数M总对子数)01/()1/()2/1/(])1(2/[z1022qpqpmMORORppPpzm研究口服避孕药与先天性心脏病的关系设α=0.05;β=0.1,对照组暴露比例为p0=0.3,估计的OR=2；则p=2/3、m=90;p1=0.46;p0=0.3M=186研究因素的确定和资料的收集（一）研究因素的确定1、变量的选定2、变量的标准3、变量的测量4、变量的可靠性（二）资料来源与收集1、资料来源2、调查的含义及实施时遵循的原则3、调查表描述性分析1、描术研究对象的一般特征：研究对象人数及各种特征的构成、如性别、年龄、职业、疾病类型的分布等.2、均衡性检验：比较两组某些基本特征是否相似或齐同.目的是检验病例组与对照组是否有可比性。推断性统计分析（1）显著性检验（2）联系强度计算暴露与疾病关联的强度暴露与疾病的关联强度用相对危险度(relativerisk,RR)表示，即暴露组发病率（或死亡率）与非暴露组发病率（或死亡率）之比。在病例对照研究中，由于a/n1和c/n0不能代表暴露组和非暴露组的发病率或死亡率，所以不能直接计算相对危险度。在病例对照研究中，如果所研究疾病的发病率较低(5%)，可用比值比(oddratio,OR)来估计相对危险度。1.相对危险度(relativerisk,RR)RR=P1/P0表示暴露阳性者发病危险是暴露阴性者的几倍。2.比值比，优势比(oddsratio,OR)OR=ad/bcbcaddbcadbddbbcaccaaOR//)]/(/[)]/([)]/(/[)]/([RR=1，说明暴露因素与疾病无关联。RR1，说明暴露因素与疾病存在“正”关联，暴露因素是疾病的危险因素。RR1，说