药效学课件

第二章药物效应动力学—药效学学习目标：1.掌握：①药物作用两重性（不良反应）；②效能、效价，治疗指数；③受体激动剂、受体阻断剂；2.理解药物的基本作用；3.理解药物的作用机制：受体学说。•药物进入机体后，机体在药物的作用下会发生哪些变化？哪些变化对机体有利、哪些不利？药物本身又会发生哪些变化？为什么同样的药物对不同的人产生的作用不同？药物又是如何防病、治病的？第一节药物的作用一、药理作用和药理效应•1.药物作用：药物对机体细胞的初始作用；•2.药理效应：机体对药物发生的反应，是指药物作用的宏观结果。•二者稍有区别。如阿托品对眼的作用是选择性的阻断M-R，而其药理效应则是扩瞳。药物的基本作用•1.兴奋作用:凡是能使机体原有生理、生化功能增强的作用。例如肾上腺素的升压作用。•2.抑制作用:凡是能使机体原有生理、生化功能减弱的作用。例如地西泮降低中枢神经的兴奋性；西咪替丁减少胃酸分泌。兴奋抑制2、特点：选择性与剂量密切相关，一般药物在较小剂量或常用量时选择性较高，随着剂量增加，选择性降低，中毒量时可产生更广泛作用。如苯巴比妥随着剂量增加，可依次产生镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫、麻醉，最后麻痹中枢，可引起死亡。3.药物作用的选择性（理解）（1）药物作用的选择性：多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用。（3）产生原因：药物的化学结构、机体（包括病原体）的组织结构及生化功能、药物在体内的分布、药物与受体结合及组织器官对药物的敏感性。选择性高的药物大多药理活性较强，使用针对性强；选择性低的药物，应用时针对性弱，不良反应较多，但作用范围广。青霉素用于脑膜炎，目的在于消灭脑膜炎双球菌。阿司匹林用于发热，只能解除症状，不能消除病因。①对因治疗（治本）：消除致病因子②对症治疗（治标）：减轻或消除疾病症状，减轻病人痛苦。二、药物作用的两重性（掌握）（一）治疗作用③补充治疗/替代疗法目的在于补充体内营养物或代谢物的不足，但不能清楚原发病灶。如补铁、补钙、维生素等。“急则治标，缓则治本，标本同治。”（二）不良反应（掌握）不良反应包括：副反应、毒性反应、超敏反应、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应、继发反应、耐受性、药物依赖性。药源性疾病：是由于药物所引起的、较严重、较难恢复的不良反应。如GM引起的N性耳聋。不良反应：与用药目的无关，并给患者带来不适或痛苦的反应。1、副反应（副作用）：药物在常用量（治疗量）下发生的与治疗目的无关的反应。随着用药目的的不同，副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。是药物固有的作用。特点：可以预料，难以避免。较轻微，多半可自行恢复产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。随着用药目的的不同，治疗作用和副反应可以相互转化。口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品M受体阻断药药物副作用和治疗作用取决于用药目的2.毒性反应指用药时间过长、用药剂量过大或机体对药物敏感性过高或机体状态（肝、肾）不良而引起的机体损害性反应。包括急性毒性和慢性毒性，致癌、致畸、致突变三致反应也属于慢性毒性反应范畴。特点：反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。。产生原因：用药剂量过大或用药时间过长······（二）药物的不良反应1、历史上严重药物不良反应事件：1877年—氯仿麻醉意外致死1937美国使用乙二醇作磺胺药的溶剂造成100多人死亡1959年—反应停事件1960年—氯碘喹所致的亚急性脊髓视N炎（SMON事件）2、我国于1989年正式成立国家药品不良反应监测中心。制订了相应法规，如新药药理、毒理研究指南等。分期受精-植入期胚胎期胎儿形成期发育过程胚细胞形成胚胎分化和器官形成组织分化和功能发育致畸结果出生前死亡形态学异常功能缺陷和形态学异常器官敏感性妊娠头两周内对致畸因子不敏感妊娠期（周）12345678121620-3638中枢神经系统心脏上肢眼下肢牙齿腭外生殖器耳药物在妊娠期不同时间的致畸作用反应停(沙利度胺)动物无致死量，“无毒性”镇静剂1957年西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应1961年报告与海豹肢畸胎有关（妊娠4-6周100mg即致），59-62年发生10000余例海豹肢畸胎(Phocomelia)FrancisKelsey3.变态反应（过敏反应）：指少数有过敏体质的病人对某些药物产生的病理性免疫反应。无法预知，与药物使用剂量、给药途经及疗程无关，用药理拮抗剂解救无效。特点：（1）反应与药物原有效应无关。（2）反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经无关。（3）停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。（4）临床用药前常做皮肤过敏试验但仍有少数假阳性或假阴性反应。青霉素5.继发反应：由于药物的治疗作用所引起的不良反应，又称治疗矛盾，如四环素引起的菌群交替症。“二重感染”4.后遗效应：是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。巴比妥类、激素类6.特异质反应指少数特异质病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应。药物引起的不可预知的特定不良反应，反应程度与剂量成正比。特异质反应多为遗传决定的对药物的异常反应如：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏者,应用伯氨喹、磺胺等可发生正铁血红蛋白血症，可致紫绀、溶血性贫血等。7.停药反应:突然停药后原有症状加重。反跳现象、停药反应8.耐受性：连续多次用药后，机体对药物的反应性逐渐降低，需增加剂量才能保持疗效。9.药物依赖性：包括躯体性和精神性（即习惯性及成瘾性），都有主观需要连续用药的愿望。(1)精神依赖性：由于停药引起的主观上不适的感觉，精神上渴望再次连续用药。(2)躯体依赖性：指使用麻醉药品如吗啡后，产生欣快感，停药后出现严重戒断症状(生理功能紊乱)。按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类：麻醉药品：如吗啡、大麻等可产生生理依赖性。精神药品：如镇静催眠药、中兴药、致幻药等其他：烟草、酒精等可产生心理依赖性。知识拓展2.1药物作用的双重性防治作用（治病）不良反应（致病）预防作用如接种乙肝疫苗治疗作用如抗菌，降压副作用、毒性反应、变态反应、停药反应、耐受性、后遗效应、继发反应、特异质反应、依赖性等小结一、剂量的概念（掌握）一次给药后产生治疗作用的量。①无效量：不出现效应的剂量。②最小有效量（阈剂量）：刚引起效应的剂量。③最大有效量（极量）：引起最大效应而不引起中毒的剂量。④最小中毒量：引起毒性反应的最小剂量。⑤常用量（治疗量）：比阈剂量大，比极量小的剂量。安全范围：和之间的距离。第二节药物量-效关系最小有效量最小中毒量作用强度最小有效量最大治疗量最小中毒量致死量常用量无效量剂量安全范围治疗量中毒量极量最小致死量1.量反应--量效关系：药理效应强弱连续增减的量变，可用具体数量或最大反应的百分率表示。心率、血压、尿量、血糖浓度二、量效曲线以药物浓度或剂量为横坐标，以药效为纵坐标作图所得的曲线。表示药效随剂量或浓度的变化而变化。量反应量效曲线:效能（Emax）：指药物产生最大效应的能力。此时增加剂量，效应不再增强。反映药物的内在活性。效价：药物产生一定效应所需要的剂量称效价强度。剂量与效价成反比。引起等效反应的相对浓度或剂量；药物产生同一效应的剂量比较。理解并掌握利尿药的作用强度及效能比较10000.10.3131030100300剂量(mg)200050100150环戊噻嗪氢氯噻嗪呋噻米氯噻嗪返回200050100150效价高的药物，用量小，而效能大的药物疗效较好，各有特点。一般来讲药物的效能更为重要。∇半数有效量（ED50）：使50%实验动物产生效应所需的剂量。反映药物的作用强度。∇半数致死量（LD50）：使50%实验动物死亡所需的剂量。反映药物毒性的参数。2.质反应量效曲线:质反应：药理效应表现为反应性质的变化，只能用全或无，阴性或阳性表示。必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。治疗指数（TI）：TI＝LD50/ED50是表示药物安全性的指标。此数值越大，表示有效剂量与中毒剂量（或致死剂量）间距离越，越。。大安全第三节药物作用机制药物作用机制是也是药物作用原理，研究药物为什么起作用在何处起作用及如何起作用。药物发挥作用都是通过干扰和参与机体内在的各种生理或生化过程，作用方式各异。药物作用机制分为药物作用的非特异性药物作用机制和特异性药物作用机制。非特异性作用药物理化性质：溶解度、表面张力等通过改变渗透压、酸碱中和等改变理化环境。消毒防腐药、中和胃酸药、甘露醇、硫酸镁一、非特异性药物作用机制甘露醇提高血浆渗透压产生脱水，治疗脑水肿；碳酸氢钠碱化血液，提高PH，纠正代谢性酸中毒。药物与机体大分子物质相互作用1.补充机体缺乏的物质铁盐、维生素、多种微量元素，胰岛素治疗糖尿病、甲状腺素治疗甲状腺功能低下等。2.参与或干扰机体的代谢过程抗癌药通过干扰细胞DNA或RNA代谢过程；磺胺类、喹诺酮类,干扰细胞核酸代谢过程。3.影响递质的释放或激素分泌碘抑制甲状腺激素释放，治疗甲状腺功能亢进危象。二、特异性药物作用机制4．改变酶的活性酶的种类很多，分布极广，几乎参与所有的生命活动，且极易受到各种因素的影响。激活：如尿激酶激活血浆溶纤酶原;诱导：如苯巴比妥诱导肝微粒体酶;抑制：如奥美拉唑抑制H＋-K＋-ATP酶；复活：如碘解磷定能使AchE复活。5．影响离子通道细胞膜上存在着药物直接作用的离子通道，控制Na+、Ca2+、K+、Cl-等离子跨膜转运，影响细胞功能。硝苯地平如局麻药通过抑制钠通道而产生局部麻醉作用；硝苯地平通过抑制钙通道而产生扩张血管作用。6．影响免疫如免疫增强药或本身就是抗体的药物（如丙种球蛋白）和免疫抑制药（如环孢素）可影响免疫功能发挥作用。7.作用于受体第四节第四节药物与受体一、受体概念和特性1.受体（理解）受体：是存在于细胞膜、胞浆内、细胞核上的大分子物质，能识别、结合特异性配体，并能产生特定生理效应。2.配体：能与受体特异性结合的物质。体内的生理功能调节物质--内源性配体，神经递质、激素药物等外来物质--外源性配体。药物——受体相互作用示意图：效应药物细胞膜受体药物-体受复活物3.受体特性（理解）•特异性：一种受体能准确识别并结合与其相适应的药物从而产生特异性的生理效应。专一性、锁匙•敏感性：受体能识别周围环境中微量的配体，受体只需与低浓度配体结合就能产生显著效应。生物放大系统。•饱和性：受体数目有限，故药物与受体结合有饱和性。最大效应•可逆性：药物与受体结合是可逆的。解离后为原来的配体。竞争性置换现象•多样性：同一受体分布到不同细胞，产生不同效应。是受体亚型分类的基础。•可调节性：受体数目和敏感性受生理、病理及用药等影响。受体上调、受体下调受体调节受体的调节是维持机体内环境稳定的一个重要因素，其调节方式有脱敏和增敏两种类型。（1）向上调节（增敏）受体数目增多、亲和力增加或内在活性增强。指长期使用拮抗药，组织或细胞的敏感性和反应性升高的现象。反跳现象（2）向下调节（脱敏）受体数目减少、亲和力降低或内在活性减弱。指长期使用一种激动药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。耐受性三、作用于受体的药物分类受体与药物结合引起生理效应，必须具备两个条件——亲和力和内在活性亲和力：指药物与受体结合的能力。内在活性（效应力）：是药物本身内在固有的药理活性，是药物与受体结合时产生效应的能力。内在活性是药物最大效应。根据药物与受体结合后产生的效应不同：（掌握）（1）受体激动药（兴奋药）：既有较强的亲和力，又有较强的内在活性药物；能与受体结合并激动受体而产生效应。吗啡（α=1）（2）受体部分激动药：有较强的亲和力，但内在活性弱的药物。单独应用产生较弱的激动受体作用，与同类激动药合用，呈阻断作用。喷他佐辛（0α1）（3）受体拮抗药（阻断药）：有较强的亲和力，而无内在活性药物；它们本身不产生作用，因占据受体而拮抗激动药的效应。纳洛酮（α=0）与受体结合可逆--竞争性拮抗剂；与受体结合不可逆非竞争性拮抗剂。•1.名词解释•对因治疗；阈剂量或阈浓度