肝豆状核变性指南 (1)

肝豆状核变性的诊断治疗（解读指南）肝豆状核变性(Wilsondisease,WD)常染色体隐性遗传的铜代谢障碍病单基因病，致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3。它是至今少数几种可治的神经遗传病之一关键是早诊断、早治疗，晚治疗效果差临床特点WD的世界范围发病率为1/3万～1/10万，致病基因携带者约为1/90。本病在中国较多见。WD好发于青少年，男比女稍多，发病年龄多在5～35岁，3岁及72岁均有（均经基因诊断证实)。10岁以前肝脏损害居多，10岁以后神经损害多见。WD可因各种表现就诊于各个科室本病起病常较隐匿，临床表现又极复杂，因此临床上常无法早期确诊，以致延误治疗，致残和致死率均很高。以黄疸、腹水等肝损害症状起病误诊为肝炎；以浮肿、血尿起病的误诊为肾炎；以溶血性贫血起病误诊为血液病；以多发性骨折等骨关节损害为首发症状误诊为风湿性关节炎；类风湿性关节炎；佝偻病；病理性骨折；软骨病等。临床表现肝损害症状（肝型）：①持续性血清转氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代偿或失代偿)；④暴发性肝衰竭(伴或不伴溶血性贫血)。神经症状（脑型）：①帕金森综合征；②运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；③口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等；④精神症状。其他类型：以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。混合型：以上各型的组合。铜沉积在角膜周围缘的膜后弹力层，形成棕绿色或金黄色的色素沉着，被称为K-F环，这是诊断肝豆状核变性的重要体征。（7岁以下患儿少见）化验检查铜代谢相关的生化检查血清铜蓝蛋白：正常为200～500mg/L，患者＜200mg/L，＜80mg/L强烈提示WD。24小时尿铜：正常＜100μg，患者≥100μg肝铜量：正常肝铜量＜40～55μg/g(肝干重)，患者＞250μg/g(肝干重)血常规：血小板、白细胞或/和红细胞减少尿常规：镜下血尿、微量蛋白尿正确运用肝豆状核变性的诊断指标血清CP正常并不能排除肝豆状核变性。血清CP大于200mg/L的WD患者可见于妊娠期或接受雌激素治疗或同时患有类风湿性关节炎等。某些情况下（出生后至2岁、20%的WD基因携带者、慢性肝炎、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病、Menkes综合征）血清CP亦可＜200mg/L，须复查和鉴别；肝豆状核变性患者的血清铜水平通常是降低的，但其非CPN结合的游离铜往往是升高的（＞25μg/L）。辅助检查肝脏检查肝功能：可有血清转氨酶、胆红素升高或（和）白蛋白降低B超或CT：肝实质光点增粗、结节状改变病理：早期-脂肪增生、炎症；后期-肝硬化脑影像学检查（CT或MRI）：MRI比CT特异性更高。约85%脑型患者、50%肝型患者表现为豆状核（尤其壳核）、尾状核、中脑、脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号；不同程度的脑沟增宽、脑室扩大中脑部位表现为“大熊猫脸”（faceofthegiantpanda）及桥脑被盖部的“小熊猫脸”（faceoftheminiaturepanda）。有时T2相基底节区则表现为低密度，这是由于与铜交换所致的铁沉积所致。诊断临床症状（锥体外系症状和/或肝脏症状）血清CP＜200mg/L，24小时尿铜＞100μg确切的角膜K-F环阳性可确诊为WD临床症状两条染色体都检出ATP7B突变可确诊为WD诊断对3-45岁不明原因的肝功异常者及暴发性肝衰竭患者须怀疑WD，并进行WD的相关检查（Ⅲ级证据）对疑诊脑型WD的患者应先作神经症状评估和脑MRI检查（Ⅲ级证据）WD患者24小时基础尿铜≥100μg（Ⅱ级证据）；血清CP＜80mg/L是诊断WD的强烈证据；血清CP正常不能除外肝型WD的诊断（Ⅲ级证据）推荐：肝实质铜量＞250μg/g(肝干重)对WD的诊断有关键作用，但取样对象应是诊断未明以及较年轻的患者。未治患者肝铜量＜40～50μg/g(肝干重)可排除WD（Ⅲ级证据）疑为WD患者，角膜K-F环必须裂隙灯检查证实（Ⅲ级证据）阳性家族史对诊断WD有重要意义。推荐：对新发现WD病例的亲属尤其是一级亲属应作WD的相关项目筛查，并进行基因型或单倍体检测（Ⅱ级证据）。诊断推荐：对疑诊WD儿童可予青霉胺负荷试验，方法是先服青霉胺500mg（体重不计，青霉素皮试阴性后才服），12小时后再服500mg，当日收集24小时尿量测铜，如＞1600μg对诊断WD有价值。成人患者此项检查其意义未定（Ⅱ级证据）。基因诊断1、间接基因诊断：在有先证者的情况下，可采用多态标记连锁分析对家系中其他成员进行间接基因诊断。2、直接基因诊断对临床可疑但家系中又无先证者的患者，应直接检测ATP7B基因突变进行基因诊断。我国WD患者的ATP7B基因有3个突变热点，即R778L、P992L和T935M，占所有突变的60%左右，根据这3个热点可建立PCR-限制性酶切分析和等位基因特异性PCR等简便快速的基因诊断方法。鉴别诊断主要与下列疾病相鉴别：急慢性肝炎和肝硬化、帕金森病、肌张力障碍、亨廷顿舞蹈病、原发性震颤、其他原因的精神异常、类风湿性关节炎、肾炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血及甲状腺功能亢进等。治疗原则①早期治疗；②推荐：终生治疗，除非做了肝移植（Ⅱ级证据）；③选择适当治疗方案。④推荐：脑型WD治疗前应先作神经症状评估和脑MRI检查（Ⅲ级证据）。⑤推荐：症状前患者的治疗以及治疗有效患者的维持疗法可用络合剂或锌剂（Ⅱ级证据）。⑥药物治疗的监测：开始用药后应检查肝肾功能、24小时尿铜、血尿常规等，前3个月每月复查1次，病情稳定后每3个月查1次。推荐：接受络合剂治疗的患者，不管用了多长时间，仍需规则地检查血常规和尿常规（Ⅲ级证据）。肝脾B超3～6个月检查1次。同时必需密切观察药物的副反应。治疗方案饮食治疗：药物治疗驱铜及阻止铜吸收的药物对症治疗药物中药治疗手术治疗：脾切除和肝移植康复及心理治疗应采用低铜、高蛋白、高维生素、低脂饮食，每日摄铜量限制在1.5mg以下，避免食用含铜较多的食物，如豌豆、蚕豆、玉米等。①避免进食含铜量高的食物：豆类、坚果类、薯类、菠菜、茄子、南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、干果类、软体动物、贝类、螺类、虾蟹类、动物的肝和血、巧克力、可可。某些中药（龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎）等。②尽量少食含铜量较高的食物：小米、荞麦面、糙米。③适宜的低铜食物：精白米、精面、新鲜青菜、苹果、桃子、梨、鱼类、猪牛肉、鸡鸭鹅肉、牛奶等。④高氨基酸或高蛋白饮食。⑤勿用铜制的食具及用具。驱铜及阻止铜吸收的药物驱铜及阻止铜吸收的药物：主要有两类；①络合剂，如青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸钠、二巯丁二酸，能强力促进体内铜离子排出；②阻止肠道对外源性铜的吸收（锌剂、四硫钼酸盐）。D-青霉胺(penicillamine,PCA)PCA对不同类型WD患者其疗效和副反应有很大差异，故要求个体化给药,即根据患者年龄、临床分型、病程及用药后尿排铜量等确定其服用剂量及服用持续时间。用法青霉素皮试阴性才可服用。剂量为750～1000mg/d，最大剂量可达2000mg/d。应从小剂量（250mg/d）开始，每3～4天递增250mg，至尿铜量较用药前明显增高或PCA总量达1000～2000mg/d为止。小儿剂量为20～30mg/kg·d。维持量成人为750～1000mg/d，儿童为600～800mg/d左右。应空腹服药，最好在餐前1小时、餐后2小时或睡前服，勿与锌剂或其他药物混服。推荐用于：除严重肢体痉挛、畸形、严重构音障碍的脑型患者及对PCA过敏的患者慎用或不用外，其它类型WD患者均适用PCA。由于PCA疗效肯定、药源充足、价较廉、使用方便，在我国目前仍作为治疗WD的主要药物。PCA主要缺点是副作用较大。不良反应早期有消化道症状、皮疹、发热等；长期可引起多种自身免疫疾病和血液病等过敏反应（高热、皮疹）多在用药后几天发生，应即停药。过敏轻者经抗过敏治疗、症状消失后再从小剂量开始，逐渐加量，同时口服小剂量强的松约37%～50%患者用药早期发生神经症状加重，其中约半数患者其加重的神经症状不可逆疗效观察和减量指标每2-4周检测24小时尿铜多次测定24小时尿铜量均为200-500μg左右，且症状稳定，表示用量足够，可减量或间歇用药，例如服两周停两周，或服10日停10日。推荐用于有轻-中度肝损害以及神经和精神症状的WD患者。曲恩汀(trientine)：又名三乙撑四胺、triene。本药对铜的络合作用较青霉胺弱，不良反应则较青霉胺轻。1982年美国FDA指定为对不能耐受青霉胺的WD患者的用药。本药价昂，药源困难，迄今在国内仍未有销售。推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的WD患者以及不能耐受青霉胺的WD患者。二巯丙磺酸钠推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的WD患者5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500mL中缓慢静滴，每日1次，6天为1疗程，连续注射6-10个疗程不良反应：主要是消化道症状。约5%患者于治疗早期发生短暂神经精神症状加重二巯丁二酸钠胶囊推荐用于有轻、中度肝损害以及神经精神症状患者0.75-1.0g，每日2次，儿童70mg/kg.d，分2次用，可作为长期的维持治疗不良反应主要是消化道症状和过敏等。约55%患者于治疗早期发生短暂的神经精神症状加重锌制剂疗效确切、副作用少目前成为治疗下列类型WD的首选药物之一症状前患者儿童肝型（只有持续转氨酶增高）患者妊娠患者：对胎儿无致畸作用不能耐受青霉胺治疗者以及WD各型的维持治疗锌剂的缺点是起效慢（4～6个月），严重病例不宜首选。锌制剂种类：葡萄糖酸锌、硫酸锌、醋酸锌、甘草锌剂量：成人150mg/d(以锌元素计)，分3次服；5岁以下50mg/d，分2次服；5～15岁75mg/d，分3次服。餐后1小时服药：避免食物影响其吸收，尽量少食粗纤维以及含多量植物酸的食物单用锌剂治疗WD，24小时尿铜量＜125μg提示治疗量已满意Wilson病妊娠患者治疗原则国内指南建议：Wilson病妊娠患者在整个妊娠期应继续服药，最好应用锌制剂治疗，若必须用青霉胺或曲恩汀应减量。需行剖宫产者，妊娠后6周至伤口完全愈合期间，青霉胺的治疗剂量须250mg／d。应用青霉胺的妇女不宜哺乳青霉胺有否致畸作用仍存争议，美国食品药品监督管理局(FDA)对妊娠妇女应用青霉胺的评定为D级，即有证据表明存在风险。对醋酸锌(以Galzin为代表)的致畸作用则评定为A级，即已证实无风险。驱铜剂联合疗法WD患者对各种驱铜药的副作用与排铜效果，个体差异悬殊。因此可结合临床症状的改变，分别测定各种驱铜剂的尿排铜量，以择排铜效果最好、副作用最小的药物。病情进展快或晚期重症，可首选驱铜较快的二巯基丁二酸钠，配合青霉胺或硫酸锌。亦可首选排铜快的硫酸锌，配合小剂量尿排铜高的青霉胺；但二者口服时间至少应相隔2小时，以防锌离子在肠道结合，降低疗效。长期维持和症状前纯合子的治疗应选用锌剂或和肝豆片／肝豆汤。青霉胺发生过敏反应时，可短期加泼尼松或脱敏疗法；但近年多以锌剂代之。中药治疗大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七等由于具有利尿及排铜作用而对WD有效，少数患者服药后早期出现腹泻、腹痛，其他不良反应少。推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患者以及患者的长期维持治疗单独使用效果不够满意，中西医结合治疗效果会更好对症治疗震颤静止性且幅度较小的震颤：安坦，1mg，bid开始，渐加至2～4mg，tid；改善不明显时，加用美多巴等姿势性震颤且粗大震颤：氯硝西泮，0.5mgqd或bid，逐渐加量，不超过2mgtid肌张力障碍轻者：苯海索（安坦），美多巴，吡贝地尔（泰舒达）扭转痉挛、强直或痉挛性斜颈为主者：氯硝西泮、巴氯芬、乙呱立松等经上述治疗无效的局限性肌张力障碍并造成肢体畸形者可试用局部注射A型肉毒毒素。对症治疗舞蹈样动作和手足徐动症：肌张力增高者：氯硝西泮无明显肌张力增高者：小剂