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急性脑梗死溶栓治疗的研究进展张雷一、脑梗死的病理生理1.脑的血液供应脑是全身需氧最多的器官,脑组织仅占整个体重的2%~3%,但在安静状态下,脑血流却占全身血流量的15%~20%。正常脑血流量约为40~50ml/(100g·min),其中灰质为80ml/(100g·min),白质为20~23ml/(100g·min)。脑与其他组织不同,几乎没有能源储备,供血一旦完全停止,弥散在脑组织和结合于血液中的氧将在8~12s内耗尽,储存在组织中的少量能量物质,如ATP、磷酸肌酸等,将在2min内耗完。2.全脑缺血的改变在人类,完全中断脑供血6s发生意识丧失;心跳骤停10s,自发性脑电活动消失,5min则开始产生脑细胞损害,全脑缺血10~20min脑细胞严重受损,缺血1~2h,出现局灶性坏死,若伴高血糖则梗死出现时间1h。脑缺血缺氧性神经功能紊乱的病理生理过程分为2个时相:第一时相称为“突触传递衰竭”,其脑血流阈值为18±2ml/(100g·min),约为正常血流值的1/3,此时脑自发电活动和诱发电位消失,意识丧失,若能增加血流,脑功能仍可恢复。第二时相为“膜泵衰竭”,其脑血流阈值10±2ml/(100g·min),此时因脑细胞内外离子平衡破坏,出现脑细胞水肿,坏死等不可逆损害。3.局部脑缺血的改变鼠大脑中动脉(MCA)阻塞15min,出现尾状核和壳核选择性神经原坏死,阻塞30min出现尾状核和壳核局限性梗死及大脑皮质选择性神经原坏死,阻塞60min,大脑皮质亦出现梗死,阻塞2~3h脑梗死体积与MCA持续阻塞基本相同,达到最大梗死体积。不同动物种属对脑缺血耐受性差异较大,猴局部脑缺血4~8h内,血流再灌流仍可明显减少脑梗死体积.虽然脑组织对局部缺血较全脑缺血的耐受时间要长,但局部脑缺血的中心区因血流处于“膜泵衰竭”阈之下,因此亦很快发生坏死。只是缺血周围的半暗带,因其周边及靠近缺血中心区的局部血流虽逐渐下降,一般为10~35ml/(100g·min),多处于“突触传递衰竭”阈水平之下,但仍在“膜泵衰竭”阈之上,若及时恢复供血,仍可存活。缺血半暗带和中心坏死区是一动态的病理生理过程,随着缺血时间延长,中心坏死区逐渐扩大,半暗带逐渐缩小。大鼠大脑中动脉栓塞后半暗带与坏死区的时间、空间分布示意图半暗带与凋亡坏死区演变的模式图正常区半暗带凋亡区坏死区鼠的MCA阻塞60~90min缺血半暗带区与中心坏死区的比例为1:1阻塞2h为1:2~3阻塞3~4h为1:4~5阻塞4~6h为1:10~20半暗带的在体观察方法弥散加权成像(DWI)显示脑缺血超早期的细胞毒性水肿灌注加权成像(PWI)显示循环障碍的范围半暗带=PWI-DWI4.急性脑梗死血管自然再通率人类发生脑损害后,阻塞的血管发生自然再通是十分常见的,但在数小时内再通者很少见国外及国内经DSA研究均表明发病6h内,其再通率低于20%据估计24h内自然再通率约为1/52d以内为1/31周以内为4/5一般来说,脑栓塞3d以内都出现栓子移动,自溶和血管再通脑血栓形成的血管再通则较迟,而且往往是部分性二、溶栓治疗的理论基础及药物1.溶栓治疗的理论基础正常生理情况下,血管损伤时凝血使纤维蛋白沉积于血管壁损伤处以利损伤血管的修复,一旦修复完成,纤维蛋白必须通过纤溶系统被移除,否则纤维蛋白异常堆积或持续存在而致血栓形成。纤溶系统的功能主要是依靠纤溶酶的溶解蛋白作用来实现,纤溶酶可溶解纤维蛋白、纤维蛋白原、前凝血因子V、VII、VIII和血小板受体,纤溶酶先以无活性的酶原形式存在。血管内皮细胞能合成和释放组织型纤维蛋白溶酶原激活物(tissueplasminogenactivitor,tPA)和纤维蛋白溶酶原激活物抑制物(plasminogenactivitorinhibitor,PAI)正常情况下,tPA受PAI的特异性抑制和调控,当血管中有血栓存在时,tPA和纤溶酶原结合于纤维蛋白表面,产生纤溶酶,水解纤维蛋白结合在纤维蛋白表面的纤溶酶还能抗拒血循中α2抗纤溶酶的灭活作用而游离于血浆的纤溶酶却很快被灭活临床的溶栓治疗主要是指通过纤溶酶降解血栓内的纤维蛋白和纤维蛋白原等物质,溶解血栓2.溶栓药物凡能使促纤溶酶原转化为纤溶酶的药物均有溶栓作用目前现有的溶栓药物有链激酶(streptokinase,SK)尿激酶(urokinase,UK)tPA单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活剂(singlechainurokinasetypeplasmogenactivator,scuPA)前两种为第一代溶栓药后两种为第二代溶栓药(1)SK:是从β溶血链球菌培养液中提取的一种蛋白质,属间接纤溶酶原激活剂,分子量47000D,需先与纤溶酶原形成复合物,再使其转化为纤溶酶(2)UK是从人尿或人肾培养物中提取的一种蛋白酶白色或类白色粉末可溶于水含有高分子量(54000道尔顿25%)和低分子量(33000道尔顿75%)两种成分,高分子量含量大于90%的制剂溶栓效果较好UK能直接激活纤溶酶原转化为纤溶酶。SK和UK均属于非选择性纤维蛋白溶解剂能使血浆内的纤溶酶原被激活结果引起①短暂高纤溶酶血症②消耗血液中的α2抗纤酶③降解血浆中的凝血因子V、VII、VIII产生全身性溶栓作用及抗凝状态SK由于用药后出血发生率高以及有过敏性和抗原性,因此目前已很少用于溶栓。(3)tPA是一种丝氨酸蛋白酶,分子量为70000D,除血管内皮细胞外,子宫组织亦能合成和分泌,属天然的选择性纤溶酶原激活剂,1985年通过DNA重组技术可生产重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(recombinanttissuetypeplasminogenactivator,rtPA)第一代重组组织型纤溶酶元激活物,1999年FDA批准临床使用,半衰期3~6min,可结合在血栓表面,但穿透性差,再闭塞者多见。第二代,商品名alteplase(阿太普酶),已在多个大型RCT研究中获得成功,半衰期15-~18min,穿透性增加,再闭塞减少。第三代,商品名reteplasetPA能选择性与血栓表面的纤维蛋白结合,结合后的复合物对纤溶酶原有很高的亲和力,在血栓部位有效地使纤溶酶原转化为纤溶酶,并发生溶栓作用,因此很少产生全身纤溶状态和抗凝状态,优于UK,但价格昂贵,限制其临床广泛应用。rtPA的作用机制血液凝固纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白与纤溶酶原结合rtPA纤维蛋白溶解(4)scuPA是一种单链丝氨酸蛋白酶,分子量约为55000D,可从尿,血浆和细胞培养液中提取,亦可通过DNA重组技术生产。血浆中的scuPA与一种抑制剂结合而无活性,当发生血栓时,血栓中的纤维蛋白能中和或取代这种抑制剂,从而促使scuPA活化,激活纤溶酶原转化为纤溶酶,因此scuPA亦被认为具有选择性溶栓的特性。由于scuPA在体内亦经纤溶酶作用,转化为双链UK而有一定的全身纤溶影响。scuPA半衰期与UK相似,约3~6min,无抗原性,此药已用于治疗心肌梗死,20mg静脉注射,继之60mg静脉滴注,1小时滴完。用于治疗急性脑梗塞,有待进一步研究。三、溶栓治疗的临床应用及有关问题1、国内外较大的RCT临床研究结果3项大规模的链激酶溶拴治疗研究被提前终止国家时间窗意大利急性卒中实验(MST-I)6h欧洲多中心急性卒中研究(MAST-E)6h澳大利亚链激酶实验4h原因:脑出血发生率增加、死亡率增加美国国立神经病卒中研究院rtPA实验1995年,624例,3h,随机双盲对照实验;rtPA0.9mg/kg和安慰剂,静脉;结果:30天神经功能改善程度2组无显著性差别,90天药物组绝对改善率为11-13%,显著优于安慰剂组。出血并发症:36h时药物组有症状的脑出血发生率为6.4%(约1/2死亡),安慰剂0.6%。获FDA认证ECASS-1、ECASS-2欧洲急性卒中协作组第一、第二次溶栓研究,620例,IVrtPA,1.1mg/kg或安慰剂;结果:治疗时间窗6h无效,但剔除CT已显示有脑水肿等早期损害的病例时,则显示有效性;剔除3~6h者,仅分析3h者有明显效果。脑出血并发症:发现该时间窗的患者其有症状的脑出血的发生率为8.8%(ECASS-2),与NINDS试验中(3h)的6.4%无显著性差异。动脉内ProACT-2重组尿激酶原治疗急性脑血栓栓塞研究,在ECASS-2采用;导管导入局部动脉内造影证实为近端MCAO,180例,动脉给予重组尿激酶原(ProUK)或安慰剂,时间窗0~6h。结果:90天时Ranin量表评分治疗组40%达到0~2分,而安慰剂组仅25%(p=0.04)。脑出血并发症:24h内治疗组10.2%,安慰剂组1.9%,90天时死亡率治疗组25%,安慰剂组27%。说明动脉内溶栓使时间窗延长。美国ATLANTIS实验RCT,rtPA,3~5h,IVrtPA0.9mg/kg或安慰剂,90天时评分;采用四种评分方法(NIHSS/Barthel指数/Rankin评分/Glasgow)结果:安慰剂与药物组评分无显著性差异。脑出血并发症:7.0%,不高于NIND的6.4%。中国UK试验国家“九五”课题“急性脑梗塞早期治疗临床对照研究”及国家“九五”课题“缺血性脑血管病介入治疗的临床研究”中国UK试验适应症①发病6h以内;②脑CT排除颅内出血及明显低密度改变(脑CT有与神经功能缺损不对应的腔隙性脑梗死不受影响);③意识清楚④有明显肢体瘫痪,肌力0~3级若为4级或5级需DSA、MRA证实相应的脑动脉阻塞或严重狭窄;⑤年龄35~75岁,心源性脑栓塞年龄下限放宽至18岁;⑥患者或家属同意溶栓治疗。为不适合溶栓的标准①溶栓治疗前,临床症状已出现明显改善;②神经系统功能缺损轻微,如单纯感觉障碍等;③未控制的高血压,收缩压180mmHg或舒张压100mmHg④有脑出血及SAH病史⑤近6月有脑梗塞病史(有明显肢体瘫痪等表现)⑥妊娠及月经期⑦收缩压100mmHg,疑为血液动力学机理所致脑梗塞⑧严重心、肝、肾功能不全⑨其他一般溶栓治疗禁忌证如活动性内出血,正在使用抗凝剂,近6周外科手术、分娩、器官活检及严重创伤,近3月急性心肌梗塞、感染性心内膜炎,近半年内活动性消化溃疡或胃肠泌尿系大出血,颅内动脉瘤、动静脉畸形,糖尿病性出血性视网膜炎,出血倾向及出血性疾病。分组A组:150万单位,1-200生理盐水30min;B组:100万单位,1-200生理盐水30min;C组:安慰剂,生理盐水。3组均采用低分子右旋糖酐500ml静滴,日一,10日。溶栓后24h常规口服阿司匹林300mg/d,10日,以后改为100mg/d,80日。疗效判断欧洲卒中量表(ESS);BarthelIndex90d时生活质量。结果465例,A组155;B组162;C组148。3h内,A/B2组疗效一致,但6h内A优于B。2组均优于安慰剂组。出血并发症:A组:14/155(9.03%);B组:9/162(5.6%);C组:10/164(6.01%。死亡率:A组16/170;B组19/177;C组:10/164.溶栓治疗中关心的几个具体问题1.溶栓治疗的时间窗溶栓治疗的目的是溶解血栓,使闭塞的血管再通,及时恢复供血,挽救缺血半暗带区的脑组织避免发生坏死。有很多因素可影响溶栓治疗时间窗,动物不同种属存在较大差异,小鼠局部脑梗死的治疗时间窗2~3h,猴为6h在人类不同的个体、病情、梗死类型、侧支循环及神经保护剂应用的情况,均可影响时间窗,血管阻塞不全、大脑中动脉M2、M3段阻塞及大脑皮质侧支循环较好者,溶栓治疗时间窗较长。目前认为急性脑梗死发病3h内,溶栓绝大多数有效发病3~6h,大多数可能有效发病6~12h,少数可能有效总之,目前国际上仍将tPA的有效治疗时间窗限制在3h内,对于动脉内溶栓是否可延长时间窗尚缺乏大宗RCT研究;国内UK时间窗严格限制在6h内,同时必须保证溶栓治疗前CT未显示任何脑梗死的超早期表现。2、给药方法静脉给药UK100~150万U溶于生理
本文标题:急性脑梗死溶栓治疗进展
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