中药讲座

1中药新药研究面临的挑战及发展趋势张艳军2011年10月2主要内容一、药物研发新趋势二、中药新药研究所面临的挑战三、中药、复方研究发展趋势3当前西方制药行业面临的巨大压力：•药物发现过程的损耗率显著增加：疗效差以及毒副作用高两大主要因素各占损耗率的30%。据DrugBank数据库统计，至今已有60多种经美国食品与药品管理局（FDA）批准的药物或实验药物被撤回（默克“万络”赔2.53亿美元）。•新化学实体的数量逐年呈下降的趋势：从年平均30个左右下降到2008和2009年每年只有20个，而投入却大幅增加。•由于21世纪前十年是世界专利药集中到期阶段，自2010年起，世界制药行业将遭遇近40年来首次在利润上的大幅下滑。长期以来药物发现遵循的理念：“一药，一靶，一病”的还原论方法指导西方新药研究。一、药物研发新趋势4新药研发年投入500亿美元以上，但FDA批准上市的新药数量近年来呈现大幅降低的趋势3736181714210510152025303540200320042005200620072008代谢组学之父,英国帝国理工大学JeremyNicholson教授指出：基于单个靶点高通量筛选的药物研究已经走入“死胡同”，药物开发需要新思维！2003-2008FDA批准上市的新药51996-2008FDA批准上市的新药HughesB.NatureReviewsDrugDiscovery2009,8:93-6.6新靶标发现新先导化合物发现药物开发靶标新候选物新药基因/功能靶标发现靶标确证先导化合物发现先导化合物优化临床前研究临床研究功能基因研究市场•锁匙学说•Onegene,onedrug,onedisease基于上述学说，新药研究的主要目标为设计发现单个药物靶点的高选择性配体。西药创新药物研究流程71893年，有机化学家EmilFischer就曾提出了酶与底物的关系是“钥匙与锁”的关系（“LockandKey”principle）。锁钥原理（Lock-and-KeyPrinciple）81960~1982:NCIFrom114,000plantextractsof~35,000samplesrepresenting~12-13,000species,twodrugsyieldingeventualcommercialproductsweredeveloped:-FromCamptothecaacuminata-Isolationpublishedin1966-FailedClinicaltrialinearly1970s-MechanismandderivativesstudiedbyNCI-supportedgranteesandSmithKlineBeecham-CommercializedbySKBinmid-1990sTaxol®Camptothecin-FromTaxusbrevifolia-Firstcollectedin1962-Isolationpublishedin1971-Clinicaltrialsstartedin1983-CommercializedbyBristol-MyersSquibbin1994西药筛选存在的问题9Pre-andClinicalTrialDrugTargetsHighThroughputScreeningCompoundsLibraryLeadingCompoundsNovelDrugsModification&optimization西方新药研究体外药效的金标准（单靶点）：IC50/EC500.1MTheStrategyofWesternDrugDiscovery10高选择性药物（selectivedrugs）治疗复杂疾病的局限•抑制一个靶标不足以引起表型的改变，甚至可能激活疾病系统的中另一相关蛋白，以保护系统功能的稳定，从而导致药物失去功效或产生毒副作用；•单个靶蛋白发生突变导致药物失效，产生耐药性•抑制单个靶蛋白导致细胞代谢系统的不稳定，从而导致严重的毒副作用•选择性药物与靶蛋白之间高亲和度的结合，使细胞正常的生理功能受到阻碍，从而导致严重的毒副作用•选择性药物与其治疗药靶高度特异性的结合的同时，也可能与其它次级药靶部分结合，从而产生毒副作用11•心血管疾病多靶点–ACE，NO，CN，JNK，MMP1，ARF1，RAC3,EGFR，MAPK12，PIK3......•阿尔兹海默病多靶点–NMDA受体，Aβ蛋白，tau蛋白，ROS......•肿瘤多靶点–VEGF，原癌基因，TNF，IL，PIN1，PKC......•炎症多靶点–PLA2，COX，LO，LAT4H，PGES......复杂性疾病的影响机制是多因素多靶点的12国际新药研发的新趋势网络药理学——药物发现的新模式NATURECHEMICALBIOLOGY,2008,49(11):462-470网络药理学是在理解“疾病表型－基因－靶点－药物”相互作用网络的基础上，通过网络分析，来观察药物对病理网络的干预与影响，从而使研发的新药更接近于疾病的实际情况，提高研发的成功率。13FromNature,APastAndFuture:Ifyouusethesameoldtoolswithoutinnovativemethods,you'regoingtomakethesameolddiscoveries.ASP50thannualmeeting,2009新药发现需要新思路14传统医学给现代药物研究的启示15•传统医学中君、臣、佐、使配伍理论给现代药物研究者以启示•体现了多靶点协同作用的研究思路Nature2007,448(12):126-128传统医学给现代药物研究的启示16AllsmallmoleculeNewChemicalEntitiesbySource(01/1981-06/2006,N=974)D.J.NewmanandG.M.CraggJ.Nat.Prod.2007,70,461-47763%的传统小分子药物都基于天然产物结构模板天然产物具有极高的结构多样性，超乎人类的想象生物进化赋予了天然产物很好的生物相容性天然产物的化学结构能够匹配人体各类靶标的空间需求中药化学成分在药物发现中具有重要作用17为新药研究提供了结构新颖的天然模板及仿生合成思路ChemicalCommunications,2009,25:3771-3773IF=5.34OrganicLetters,2009,11(5):1131-1133IF=5.128OrganicLetters,2008,10(12):2397-2400IF=5.128OrganicLetters,2008,10(24):5517-5520IF=5.128AinsliadimerAOOOHHOHHOHHOOOOHOOOOOHHOOHHHOAinsliatrimersAOOOOOHOHOHOHHOOHAbiesanolOOHOOOOOOHHOOHHHOAinsliatrimersB中药化学成分的结构多样性18NatureChemicalBiology2007,3(7),408-414多靶点协同作用是生物体（包括药用植物）为适应环境而进化出的普遍现象19•小檗碱和5’-MHC的协同抗菌作用使小檗属植物几乎不会受到细菌性病源菌的感染5*-methoxyhydnocarpinN+OOMeOMeOberberine+中药多成分多靶点协同作用20•5’-MHC是专一的微生物多药耐药泵(MDRpump)抑制剂•5’-MHC强烈抑制微生物多药耐药泵对berberine的排出小檗碱和5’-MHC的抗菌协同作用21•5’-MHC单独给药没有抗菌作用•5’-MHC与小檗碱同时给药,最低抑制浓度降低到单独使用小檗碱时的1/500(0.3g/ml)小檗碱和5’-MHC的抗菌协同作用222004-2010年，FDA受理并上临床试验的植物药（包括中药）368个，仅批准一个外用药茶多酚上市。SFDA至今还没有出台组分中药的技术要求及审批办法，更无新药上市。二、中药新药研究所面临的挑战中药新药审批的法规问题23Molecularunderstandingandmodernapplicationoftraditionalmedicines:Cell.2007Sep7;130(5):769-74.ThepathfromtraditionalmedicinetoWesternpharmaceuticalisfraughtwithchallengesTheChallengesfromTraditionalMedicinetoModernDrug24Lipinski规则，源于对上市化学药品的统计学分析，该规则集中反映了化合物结构与蛋白亲合力及透膜能力的关系的统计学规律•分子量500•油水分布系数5•H键供体数5•N和O的总数10按照上述原则，大部分天然产物将不符合Lipinski规则，那我们是不是说大部分的传统药物都没有临床价值呢，这显然是不正确的。因为近代药物尚存在对疾病治疗认识不全面的地方。关于Lipinski五规则25现代中药研究的不足•多数现代中药没有明确的分子靶点，作用机制尚不清楚，大多是在一些疾病模型上部分地验证了治疗作用，基本停留在国外60~70年代的筛选水平，因此，从研发水平上难以被国际医药主流学术界和工业界所接受。•由于不能确定分子靶标，无法遵循现代新药研究从先导物发现、先导优化到候选药物的主要历程。而系统SAR的研究几乎不可能。因此，不能评价先导物对靶点的亲和性和选择性，根本无法保证让最优秀的化学实体进入临床研究。这也是为什么大多数已开发的现代中药在临床表现上大多不如国外上市新药的主要原因。•由于现代中药缺乏系统的临床前ADME研究，多数中药在基本的生物利用度都不清楚情况下，即进入临床研究，这也是现代中药临床表现不稳定的重要原因之一。而现代新药研发，ADME的优化作为先导化合物优化的重要内容。用药物化学方法来解决ADME问题或者口服生物利用度问题远较药剂学的方法有用。2626☆NATREVDRUGDISCOV,DDT等认为多成分组合药物将成为未来药物的主流☆国际上针对不同靶点，对已上市单分子药物进行组合设计，研发治疗肿瘤等复杂性疾病的新药已经启动☆多组分药物设计已成为新兴的药学研究前沿21世纪是复方药物的世纪三、中药、复方研究发展趋势27经验+设计+实验现代中药标准组分组分配伍植化组效关系优化设计药效现代中药研制模式28HTS构效关系药效筛选化学药物设计+实验HTS构效关系药效筛选化学药物设计+实验构效关系药效筛选化学药物设计+实验药物研制模式中医理论+实验临床经验植化-药效传统中药中医理论+实验临床经验植化-药效传统中药经验+设计+实验标准组分组分配伍组效关系优化设计现代中药经验+设计+实验标准组分组分配伍组效关系优化设计现代中药经验+设计+实验标准组分组分配伍组效关系优化设计现代中药29西方新药研究体外药效的金标准（单靶点）：IC50/EC500.1M中药疗效的优势是多成分、多靶点的网络作用，单个靶标不强，但是整体效果好因此中药的活性评价不能采用西方标准小分子候选药物活性标准30•中药多种成分通过作用于多个靶点发挥协同作用•伴行成分对提高活性成分的溶解度或吸收率，从而提高了活性成分的生物利用度•提取物中的几种成分相互消除或降低毒副反应•增敏作用，降低或逆转病原体的耐药性中药的多靶点作用多靶点作用的可能机制31•单成分作用于多靶点–单一小分子的多个药效团共同发挥作用•单一中药来源的多成分作用于多靶点–作用于同一疾病的多通路、多靶点；疗效提高•中药复方来源的多成分作用于多靶点–“君、臣、佐、使”相互协同；多靶点、低亲和–减毒增效，契合中医药传统理论中药多靶点作用的主要形式32•基于传统功效的活性成分发现（青蒿素，丹参酚酸）•基于随机活性筛选的活性成分发现（紫杉醇）•虚拟筛选结合生物学验证的活性成分发现•基于已上市药物结构的中药活性成分的预测•基于多靶点的中药活