肿瘤标志物的临床意义

肿瘤标志物的临床意义•肿瘤标志物是指伴随肿瘤出现，在量上通常是增加的抗原、酶、受体、激素或代谢产物形式的蛋白质、癌基因和抑癌基因及其相关产物等成分;它是由肿瘤细胞产生和分泌，或是被释放的肿瘤细胞结构的一部分，它仅存在于肿瘤细胞内,还经常释放至血清或其它体液中,能在一定程度上反映体内肿瘤的存在。肿瘤标志物发展的3个阶段•第一阶段（1963～1978）是以Abelev和Gold分别发现AFP和CEA开始的癌胚性抗原阶段；•第二阶段（1979～1989）是美国Koprowski发现CA19-9以后，使糖链抗原成为肿瘤标志物研究内容，建立一系列特异性较强的肿瘤标志物CA系列；•第三阶段（1990以后）是以肿瘤基因标志物成为当今研究的热点。理想肿瘤标志物应具备的特征•1.这类标志物必须由恶性肿瘤细胞产生，并能够进入血液、组织液、分泌液或肿瘤组织中被检出；•2.具有特异性，有助于肿瘤的鉴别诊断或能指示肿瘤的部位和类型；•3.肿瘤标志物的量能与肿瘤的大小呈正相关，治疗时数量即下降，复发时又上升，有助于评估疗效、提示预后及治疗方案，监视癌症的复发与转移；•4.不应在正常组织,良性疾病中测出;•5.方法简易，适用于常规实验室。•理想的肿瘤标志物应该是特异性高、敏感性强、可信度高、稳定性强。然而迄今为止尚没有一种肿瘤标志物都能同时满足以上要求。肿瘤标志物的临床意义•1．有助于一些肿瘤的诊断，为某种癌的诊断提供依据。例如甲胎蛋白（AFP）对肝癌具有特异性诊断价值;前列腺特异性抗原（PSA）对前列腺癌的诊断具有特定的价值;绒毛膜促性腺激素（hCG）诊断恶性滋养叶肿瘤有决定性意义等。•2．具有预测或监视肿瘤复发或转移的作用。例如结、直肠癌术前高水平血清CEA，术后恢复正常水平，疗后动态观察，定期复查CEA，当血清CEA又复升高，尽管临床无何症状，则提示癌有复发或转移。•3．有助于评估治疗的效果。例如中晚期恶性淋巴瘤一般都伴有血清乳酸脱氢酶（LDH）的升高，其水平与肿瘤负荷呈正相关，经有效的治疗，则LDH血清含量亦随之下降。•4．预测预后。例如乳腺癌检测c-erbB-2、Cath-D、P53、PCNA表达阳性，ER、PR阴性表达，表明存在播散高风险因素，对预后有不良影响。•一．消化系统肿瘤标志物•原发性肝癌的特异性标志物是AFP,是胎儿肝细胞合成的一种蛋白质，亦是胎儿血清中的正常组成成分，胎龄3～5月时含量最高，以后即逐渐下降，出生后1～2周即自行消失。成年正常人血清中含量低于25ng/ml。患肝癌以后AFP基因又重新激活，合成了这一肝癌及胚胎性癌特异性较强的标记蛋白。血清AFP水平不仅有利于原发性肝癌的诊断，还是肝癌侵袭性和复发的预测指标。1。肝癌的特异性标志物根据AFP肝癌的诊断标准是：•①AFP定量≥500ng/ml持续一个月以上.•②凡SGPT正常，AFP200ng/ml持续8周。并能排除妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎性肿瘤，即可诊断肝癌。•但不是所有肝癌患者AFP水平者都是增高的，约70%左右肝癌病人AFP阳性。所以AFP不高，亦不能否定肝癌。•大量临床研究表明，慢性肝炎和肝硬化患者，AFP常呈低浓度增高（200ng/ml）并持续阳性（低持阳）。低持阳1年内肝癌出现率为44%～49%，表明早期表达AFP的肝细胞是癌前病变的征象之一，AFP可成为肝癌化学预防的依据。早期肝癌与非癌肝病的鉴别诊断•在非恶性肝病中约有15%～51%慢性肝病及33%急性肝炎AFP含量超过正常水平，两者鉴别如下:•⑴SGPT数倍于正常者多为活动性肝病，如SGPT200单位以上者，以肝炎可能性为大，而SGPT100单位，AFP持续阳性者，则肝癌出现的机会较多，AFP500ng/ml者多为肝癌。•⑵肝癌AFP定量呈上升曲线，肝病则随病情稳定AFP降至正常。•⑶AFP与SGPT动态曲线同步或跟随关系者肝病可能性大。肝病AFP增高常为一过性，且含量多呈低水平（50～200ng/ml）,急性病毒性肝炎、慢性肝炎活动期、肝硬化及药物诱导性肝病者AFP含量高峰多在SGPT的升高阶段,二者下降也一致,其AFP升高是由肝细胞再生引起.如二者分离即SGPT逐渐下降和AFP进行性上升,则肝癌可能.这种“AFP与SGPT曲线分离”的现象.对诊断肝癌和肝炎、肝硬化活动期是一个十分重要的鉴别指标。2．结、直肠癌相关标志物•⑴CEA：这种抗原在胎儿的肠、肝、胰腺中可找到,在妊娠第8周开始产生,到20周停止生成,故命名为癌胚抗原,其分子量为180KD的糖蛋白.CEA在正常成人不表达,当发生肿瘤时可重新表达.血清CEA升高可见于消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、胃癌等,并随肿瘤分期的进展、癌细胞恶性程度的升高而逐步升高.大量吸烟也有一过性升高的现象。•其中以结肠腺癌升高为甚，约有70%～90%显示阳性，所以CEA不是结、直肠癌的特异性抗原，它是一种较广谱的肿瘤标志物。CEA正常值小于5ng/ml（正常值可随应用的试剂盒及不同检测方法而变,注意检测医院规定的正常值)。•用CEA做动态观察意义较大，如手术前增高，手术切除后恢复正常，再有升高者，要当心复发或转移的可能性。已确诊为结、直肠癌患者若手术后CEA增高提示复发的可能性极大.研究表明,血清CEA预测复发转移比影像学及临床检查早6～8个月。•⑵CA50；CA19-9；CA242；CA724。3．胰腺癌、胃癌相关标志物•⑴CA19-9：亦称胃肠癌抗原。胚胎期间胎儿的胰腺、胆囊、肝、肠等组织存在这种抗原，在正常人体组织中含量极微。消化道癌症如胰腺癌、胆囊癌、胃癌病人血清中CA19-9含量明显增高.CA19-9升高可见于胰腺癌、结直肠癌、胃癌和肝癌，其中以胰腺癌患者升高为甚，胰腺癌阳性率大于75%～85%。正常值＜35u/ml.大于70u/ml可作为胰腺癌指标之一.胰腺癌伴有淋巴结转移CA19-9值明显高于无转移者,说明胰腺癌患者CA19-9含量变化与肿瘤组织的浸润转移密切相关。•在胰腺癌患者手术后，化疗期间及化疗后，可定期测定血清CA19-9的含量。总之，血清CA19-9检测对胰腺癌的诊断、预测有无转移、复发及疗效观察是目前最好的参考指标之一.对胆囊癌、壶腹癌也是有价值的标志物，可用来鉴别阻塞性黄胆性质，若是癌造成的一般大于200u/ml。•CA19-9对胃癌的阳性率约61.9%.•大肠癌阳性率19%.•作为消化系统的肿瘤标志物CA19-9与CA-50有一定相似性.⑵CA242•其抗原决定簇存在于黏蛋白上，为一种唾液酸化的糖。在正常细胞含量很少，当细胞出现恶性增生时，其含量显著增加，尤其是消化道肿瘤，明显高于良性疾病，胰腺癌的敏感性为60%～80%，特异性高于CA19-9，优于其他血清标志物。正常人血清CA242小于25u/ml,正常人假阳性率为4%.⑶CA50•CA50是以唾液酸脂和唾液糖蛋白为主体成分的糖类抗原，在一般成熟组织中不存在，在多种恶性肿瘤检出不同的阳性率，遍布于结直肠、胃肠道、胰腺、胆囊、膀胱、子宫和肝脏等多种癌组织中，所以是一种广谱的肿瘤相关抗原，但在肝、胰和胃肠道肿瘤患者阳性率高达77%～79%。正常血清CA50值为0～20u/ml。•⑷CEA：对胃癌的敏感性为24.2%。•临床研究表明，诊断胰腺癌CA19-9其敏感性最高为81.25%，CA242的特异性最高为89.96%，CEA与CA19-9特异性近似，均在78%左右，上述标志物与CEA联合测定可以明显提高阳性率。值得注意的是，在中晚期胰腺癌中约有8%的病人3种标志物均在正常范围.•我国学者在国内外首次发现了“MGAgs胃癌抗原”,对胃癌有很高的特异性,在正常组织几乎不表达,在胃癌组织中高表达.这种新的肿瘤抗原有显著的诊断价值.经免疫组化染色证实,组织学阳性率＞90％,用于检测(PCR)胃癌血清中的MGAgs,阳性率70％以上,比目前应用的同类方法高15％.用于高危人群的现场普查,结果显示在血清中有高滴度或阳性MGAgs的群体可以检测到胃癌,包括一些早期胃癌.还发现MGAgs阳性的患者,5年癌变率达30％,而没有MGAgs的患者很少癌变。4．食管癌相关标志物•食管癌相关特异性标志物尚在探索之中。但用于诊断非小细胞肺癌的血清标志物CEA、SCC-Ag及Cyfra21-1(细胞角质蛋白19片段)用于食管癌的检测，取得有意义的结果。研究表明早期肿瘤体积较小，三种肿瘤血清标志物总体水平较低,晚期者较高.CEA、SCC-Ag及Cyfra21-1的水平与食管癌的病理分期呈正相关，应用于食管癌的诊断和预后判断及随访，具有一定的实用价值,其中尤以SCC-Ag和Cyfra21-1相关性更好。•肿瘤越晚、越大、浸润越深,肿瘤组织坏死和凋亡后溶解释放到血液中的标志蛋白就越多.食管癌手术后这些标志物高于正常值的患者可能预后不佳.由于这些标志物在早期食管癌的表达量很低,平均水平稍高于健康人群,故不便于据此作出早期诊断.这三种标志物不具有特异性,最终确诊食管癌应通过细胞学或病理诊断。•二．生殖泌尿系统肿瘤标志物1.前列腺癌标志物•PSA自1980年作为前列腺癌标志物应用于临床以来,在前列腺癌的诊断和治疗方面发生了戏剧性变化,使前列腺癌诊断年龄年轻化,年龄＜70岁的前列腺癌病人明显增加;使早期局限性前列腺癌的发现率明显增加;前列腺癌根治手术的比例大幅提高2～3倍,前列腺癌根治术后无复发和无转移生存率提高。⑴前腺癌特异性标志物PSA•正常情况下,PSA是由前列腺上皮细胞分泌产生的一种丝氨酸蛋白酶,是一种糖蛋白,直接分泌到前列腺导管系统内.其正常功能是邦助精液凝块水解液化,与男性生育力有关.正常的前列腺导管系统周围环绕存在着一种血-上皮之间的屏障,避免了前列腺上皮产生的PSA直接进入血液之中,从而维持了血液中PSA的低浓度。•一般认为，血清PSA小于4.0ng/ml为正常，PSA大于10ng/ml则患前腺癌的危险性增加。当前列腺发生癌时就破坏了血—上皮之间的屏障，而癌分泌的PSA亦多了，致使PSA直接进入血内，癌的恶性程度越高，对于正常前列腺组织破坏越大，血清中PSA越高。•前列腺癌根治术后无瘤状态的金标准是PSA为零.血清中的PSA几乎全部是由前列腺上皮细胞产生的,前列腺癌根治术切除全部前列腺组织,血清中PSA会在１个月内下降为零.前列腺癌术后血清中PSA的半衰期为33h.据此计算,如果１例患者术前PSA为20ng/ml,术后12天就应该检测不到PSA;术前若为10ng/ml,则需要10天;术前若为4ng/ml,则需要8天。⑵前列腺非恶性病变PSA升高•前列腺炎症、前列腺增生、急性尿潴留、前列腺按摩等可使PSA增高,当致病因素消除后,约一个月趋于正常.直肠指诊后血清PSA可增高1倍,膀胱镜检查后可增高4倍,前列腺穿剌活检或经尿道前列腺电切后可增至53～57倍.正常状态下的射精也可使PSA增高.对进行肛诊检查的病人,应在检查后一周方可进行PSA检测,前列腺活检穿剌后至少6周才能做血PSA的检测.癌症所造成的PSA升高是持久性的,且随着肿瘤的发展而持续不断的升高。⑶如何区分良性和恶性的PSA升高•①游离态PSA（fPSA）的应用•在前列腺增生和前列腺癌的PSA水平在4～10ng/ml时较大部分重叠，在这个所谓灰色区域难以根据PSA水平来区分前列腺增生和前列腺癌。•PSA在血清中以游离态和结合态的形式存在，游离PSA是指游离在血浆中不被结合那部分PSA,表示为fPSA;血清总PSA以tPSA表示.fPSA浓度在癌症中低于良性增生患者.临床上就是应用这个差异,从良前列腺增生病人中,将早期前列癌筛检出来.应用fPSA/tPSA比值来辅助鉴别前列腺癌和良性增生.比值0.16患前腺癌的可能性极高.即fPSA的百分比低,提示患前列腺癌的可能性高.•研究表明,fPSA水平在血清中不稳定fPSA/tPSA比值分布较离散,两者相关性不显著,难以根据fPSA/tPSA比值来筛查和诊断前列腺癌.而结合PSA(cPSA)和tPSA相关性好。前列腺操作对cPSA的影响弱于对tPSA的影响.前列腺体积对cPSA的影响也弱于