细菌耐药与抗生素的合理应用

细菌耐药与抗生素的合理应用广西医科大学第一附属医院-广西医科大学呼吸疾病研究所陈一强细菌耐药的机制和动态(G-β-内酰胺酶)常用抗生素的分类和特点怎样控制细菌耐药-抗生素的合理应用细菌耐药—全球性难题1920~1960年G+菌葡萄球菌链球菌1960~1970年G-菌铜绿假单胞等70年代末~今G+，G-菌–MRSA耐甲氧西林葡萄球菌–VRE耐万古霉素肠球菌–PRP耐青霉素肺炎链球菌–ESBLs超广谱B-内酰胺酶（G-）–AmpCβ-内酰胺酶（G-）2002年美国CDC首次报道VRSA--耐万古霉素金葡菌全球关注的耐药菌株MRSAPRPVREESBLs菌株持续高产AmpC酶的菌株多重耐药菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食假单胞菌定义细菌对3种以上不同类抗菌药物耐药者即可称为多重耐药菌（multi－drugresistantbacteria，MDR）抗生素的选择性压力临床医生临床问题细菌的抗生素耐药机制抗生素靶位点改变孔蛋白改变，细胞壁/膜通透性改变，摄入减少灭活酶产生灭活酶的产生-内酰胺酶氨基糖苷类钝化酶:包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶氯霉素乙酰转移酶其它：磷霉素、红霉素乙酰化酶林可霉素、克林霉素乙酰化酶-内酰胺酶：最主要的灭活酶1.到目前已发现300多种2.新的种类不断发现3.对-内酰胺抗生素造成威胁临床关注的主要-内酰胺酶质粒介导的超广谱内酰胺酶(ESBLs)染色体介导的I型酶(AmpC酶)碳青霉烯类酶(金属酶等)ESBLs基因型分布的地区性差异国家流行基因型日本Toho-1；SHV-2，-12，-24；TEM-26韩国SHV-2a，-12；TEM-52法国TEM-3，-3-like，-24-like；SHV-3，-4英国TEM-10，-12瑞士SHV-2，-2a，-5，-12波兰TEM-47，-48，-49；SHV-5；CTX-M-3美国TEM-10，-12，-26南非TEM-53，-63；SHV-2，-5，-19，-20，-21，-22中国CTX-M-3，-5，-9，-11，-14，-15；SHV-12，-11，28我国各地区肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌中ESBLs的发生率地区肺克％大肠％北京地区301医院（99年）16.7%12.4%协和医院31%27%北京医院25%22%广州地区38%30%上海地区28%26%济南地区35.7%30%注：除特殊注明外，均为2000年数据全国细菌耐药的新动态卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin)2006~2007结果显示（1）以大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌为代表的革兰阴性肠杆菌科细菌为最常见的临床分离细菌（占58.5%)（2）产酶仍然是革兰阴性(G-)细菌的主要耐药问题大肠埃希菌ESBL产生率为35.3%肺炎克雷伯菌ESBL产生率为24.6%。2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月2006~2007Mohnarin报告:革兰阴性菌分布革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）铜绿18.3%肺克14.1%其它11.6%产气1.2%弗枸1.1%沙雷1.0%阴沟5.6%鲍氏不动10.2%嗜麦芽4.2%嗜血杆菌2.9%奇异变形1.8%大肠28.0%74859株革兰阴性菌分布2006~2007Mohnarin报告:革兰阳性菌分布葡萄球菌属66.1%其他0.3%链球菌属9.3%肠球菌属24.3%33278株革兰阴性菌分布不同地区，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的产酶率差别不大–大肠埃希菌产ESBL率华北地区最低（24%），中南地区最高（55%）–肺炎克雷伯菌产ESBL率华北和东北地区最低（16%），东北和中南地区最高（约40%）0%10%20%30%40%50%60%产ESBL比率（%）华北东北华东中南西北西南大肠埃希菌肺炎克雷伯菌2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月王扬等.南京医科大学学报2007,27(4);317-321王扬等.南京医科大学学报2007,27(4);317-3212004～2006广西医大一附院E.c/K.pnESBLs检出率200443.36939.232200544.476.649.128.7200642.770.7332.5616.9200742.8566.6625.1914.5620084066.91--MRSAMRCNSESBL-EESBL-K产ESBLs细菌的抗生素敏感性(1)抗生素MICrMIC50MIC90敏感率(%)中介率(%)耐药率(%)(mg/L)(mg/L)(mg/L)氨苄西林64~64646400100阿莫西林64~64646400100替卡西林128~12812812802.5697.43哌拉西林32~12812812807.6992.31美洛西林32~646464020.579.5阿莫西林/克拉维酸8/4~64/3264/3264/322.5633.2864.16替卡西林/克拉维酸32/2~128/264/2128/22.5653.7643.68氨卞西林/舒巴坦4/2~64/3216/864/3215.3635.8448.8美洛西林/舒巴坦2/4~64/432/464/417.9279.522.56头孢哌酮/舒巴坦4/4~64/6416/1632/3256.3241.122.56派拉西林/他唑巴坦8/4~128/416/464/453.7643.682.56产ESBLs细菌的抗生素敏感性(2)抗生素MICrMIC50MIC90敏感率中介率耐药率(mg/L)(mg/L)(mg/L)(%)(%)(%)头孢哌酮32~64646402.5697.43头孢他啶0.5~6441667.677.7325.60头孢地嗪64~64646402.5697.43头孢吡肟1~64166441.0338.4620.51头孢美唑1~6421692.322.565.13头孢西丁0.5~642894.882.562.56拉氧头孢0.5~640.06197.4402.56伊米培能0.50.50.510000美罗培南0.50.50.510000复方磺胺甲恶唑0.25/4.8~32/6032/6032/6030.77069.23环丙沙星0.06~88841.032.5656.41左旋氧氟沙星0.06~84843.5910.2646.15阿米卡星0.5~640.066484.622.5612.82同时高产AmpC酶和ESBLs的E.cloacae的体外抗菌活性-1中华医学杂志.2002;82(19):1355-1358同时高产AmpC酶和ESBLs的E.cloacae的体外抗菌活性-2中华医学杂志.2002;82(19):1355-1358VAP主要G‐菌产ESBLs率——桂林医学院附属医院ICU菌种株数产ESBLs株产ESBLs率（%）铜绿假单胞菌16014389.38鲍曼不动杆菌665481.82黏质沙雷氏菌2323100.00大肠埃希菌201050.00脑膜败血黄杆菌191789.47共计28824785.76VAP5种主要产ESBLs与非产ESBLsG‐菌的药物敏感率（1）——桂林医学院附属医院ICU产ESBLs菌(n﹦247)非产ESBLs菌(n﹦41)抗生素敏感株数敏感率（%）敏感株数敏感率（%）P哌拉西林4819.432868.290.001哌拉西林+他唑巴坦8634.823482.920.001替卡西林249.022151.220.001替卡西林+棒酸3212.962048.780.001头孢西丁00.00717.070.001头孢噻肟00.001024.390.001头孢他定00.002765.850.001VAP5种主要产ESBLs与非产ESBLsG‐菌的药物敏感率（2）——桂林医学院附属医院ICU产ESBLs菌(n﹦247)非产ESBLs菌(n﹦41)抗生素敏感株数敏感率（%）敏感株数敏感率（%）P亚胺培南18273.683995.120.05复方新诺明41.621229.270.001妥布霉素3514.171741.460.001阿米卡星15161.133482.930.05庆大霉素52.021024.390.001乙基西梭霉素124.861331.710.001头孢吡肟12249.363482.920.001头孢哌酮/舒巴坦8835.633585.370.001常用抗生素的分类和特点一、-内酰胺类青霉素G青霉素类耐酶：苯唑广谱：氨苄、阿莫复合青霉素二代:头孢：呋辛三代:头孢：噻肟、曲松、他啶四代:头孢：吡肟(马斯平)头霉素类：头孢西丁非典型碳青霉烯类：亚胺培南-内酰胺类单环类:氨曲南氧头孢烯类:拉氧头孢一代:头孢：唑啉-内酰胺类头孢菌素半合成二、氨基糖甙类–包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、奈替米星、依替米星等。三、大环内脂类临床常用的有红霉素、白霉素、罗红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、阿奇霉素等。四、四环素类包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。五、氯霉素类包括氯霉素、甲砜霉素等。、六、林可霉素类林可霉素、氯林可霉素（克林）七、多（糖）肽类万古霉素、多粘菌素B、替考拉宁八.恶唑环酮类利奈唑胺九、喹诺酮类第1代：萘啶酸第2代：吡哌酸第3代：氟哌酸、氟啶酸、环丙沙星第4代（新喹诺酮）氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星,莫西沙星等。细菌耐药的控制如何控制耐药菌的产生？控制细菌耐药合理使用抗生素经验性治疗与预防应用要选择最适宜的抗生素按最佳疗程使用控制医院感染对策预防感染谨慎使用抗微生物药合理进行抗微生物药的联合应用改善医院与公共卫生基础设施，加强消毒隔离措施，防止院内耐药菌的传播在全球范围内建立细菌耐药性监测系统，早期监测产酶菌，并采取有效的控制措施研发新的抗微生物药物•抗菌药物的合理使用合理用药安全有效经济耐药性导致不合理应用抗菌药物的因素临床诊断错误医务人员对抗菌药物的了解和掌握不够医务人员对肺炎指南了解不深。医务人员的责任心不够患者和家属因素政策性因素药商影响？不合理应用抗菌药物的具体表现1未能严格掌握适应证；2不重视病原学检查；3不了解抗菌谱，选用了无效的抗菌药物；4用量、用法不当：药物剂量不足或过量，给药间隔不当；5给药途径不适当；6治疗经济学，不必要地使用高档、价高药物；7在某病区、医院过分集中使用某一种或几种抗菌药物；8在细菌发生耐药后仍继续使用；不合理应用抗菌药物的具体表现9不了解各药的不良反应，在出现严重药物毒性反应或过敏反应后仍继续使用；10疗程过长；11出现耐药菌感染后未能及时更改使用敏感抗菌药物；12不适当的联合用药；13忽视机体全身状况；14不考虑抗菌药物使用对耐药性发展的影响。抗菌药物使用原则-11严格掌握适应症；2开始用药前有样必采，获取病原学诊断；3使用抗菌药物宜以同疗效、价廉为原则；4第一线抗菌药物优先选用；5处方剂量、用法应符合药动学特点；6严格掌握疗程；7掌握正确的围手术期使用方法；抗菌药物使用原则–28掌握联合用药指征和广谱抗菌药物使用指征；9更改抗菌药物要有病程记录；10某些特殊抗菌药物的使用须经副高职称以上上级医生查房或专科医生会诊决定；11掌握各种感染性疾病的诊治指南或治疗方案。12熟悉各抗菌药物的特点和抗菌谱、药动学、不良反应、价格、药源等。合理应用抗生素经验性用药目标性用药经验性用药–对感染部位的判断–抗生素的体内分布–可能的致病菌–致病菌的耐药性了解本地区、单位的致病菌耐药性流行情况，否则经验性应用=乱用NNISESBLs的控制减少三代头孢的使用增加复合制剂的应用适当增加碳青霉