2型糖尿病,策略、原则与循证-3

为什么要对Ｔ２Ｄ进行临床分型Ｔ２Ｄ是一组异质性疾病的集合体。它由许多不同临床表现的不同种类（？）的糖尿病构成。为了对Ｔ２Ｄ用正确的策略与原则进行治疗，在遗传学上尚不清楚的情况下，我们有必要从临床上对Ｔ２Ｄ进行分型。Ｔ２Ｄ的临床亚型胰岛素抵抗型；胰岛功能缺陷型；混和型。T2D治疗的第一个原则－保护胰岛功能！胰岛素抵抗型的治疗原则：胰岛素增敏!运动、饮食及减肥双胍类降糖药、噻唑烷二酮胰岛素抵抗型临床特点肥胖，尤其是向心性肥胖的T2D;糖尿病较轻：三多一少症状不明显、患病以来消瘦不严重、血糖不会太高；糖代谢异常很容易被胰岛素增敏剂控制容易出现大血管并发症，常常在起病的时候就已有心脑血管病变。糖尿病仅仅是胰岛素抵抗综合征的表现之一，常有胰岛素抵抗综合征的其他特点,如高血压、高血脂等；T2D治疗的第二个原则胰岛功能缺陷型使用胰岛素促分泌剂!由于该型也常伴有胰岛素抵抗,因此也应同时使用胰岛素增敏剂!运动、饮食控制及减肥诺和龙、亚莫利＋双胍类、噻唑烷二酮胰岛功能缺陷型临床特点起病时多数体重正常或消瘦；糖尿病一起病病情较重：常有明显的三多一少症状、迅速消瘦、血糖严重血高；因为体内胰岛素较少因而胰岛素增敏剂单用效果较差；容易出现微血管并发症、甚至起病时就已有微血管并发症；较少有胰岛素抵抗综合征的表现。除非有高血压、高血脂等的强烈家族史,较少伴有胰岛素抵抗综合征的突出特点；T2D治疗的第三个原则保护心脏钾离子通道!对已经有糖尿病心脏病或冠心病的患者如需要使用胰岛素促分泌剂时应选用对心脏钾离子通道影响小或不影响的药或者胰岛素;运动、饮食控制及增肥胰岛素增敏剂诺和龙、亚莫利或胰岛素T2D治疗的第四个原则胰岛功能衰竭的Ｔ２Ｄ也终生依赖胰岛素!运动、饮食控制及减肥胰岛素＋胰岛素增敏剂胰岛功能衰竭的临床特点用最大量增敏剂及促分泌剂仍不能有效控制糖尿病代谢紊乱;Ｔ２Ｄ临床亚型的转变胰岛素抵抗型可发展为胰岛功能缺陷型；胰岛功能缺陷型可发展为胰岛功能衰竭型；评价胰岛功能，克服盲目性！恰如其份的评价胰岛功能是2型糖尿病正确用药的基础。但是，令人非常遗憾的是目前还没有一个准确评价胰岛功能的实验室方法。过去应用最多的方法是测定胰岛素或C肽评价胰岛功能。评价胰岛功能，克服盲目性！即使胰岛素与C肽的实验室测定完全准确，也由于2型糖尿病人分泌大量的胰岛素原及胰岛素抵抗问题而用胰岛素及C肽评价胰岛功能的方法有极大的局限性。用胰岛素及血糖值计算胰岛功能的方法也因胰岛素的测定问题而面临着同样的尴尬。胰岛功能不全的临床评价IGT的病人已有胰岛功能不全，这已经是公认的事实。可以将“IGT”的病人定为胰岛功能不全1期。理性用药，医生责任！该期胰岛功能损伤非常轻微,造成“IGT”胰岛素抵抗可能是主要原因。该期是保护恢复胰岛功能的最佳时期。但对病人与医生来说机会不多。一旦发现，机不可失，时不再来。胰岛功能不全的临床评价2期胰岛功能不全的概念是该期分泌的胰岛素只要用足量的胰岛素增敏剂改善胰岛素敏感性,就足以使糖尿病控制到优良。主要见于新起病的肥胖的２型糖尿病。胰岛功能不全的临床评价这一期胰岛功能虽然已减少50%,但如果没有胰岛素抵抗足以保持正常的代谢。这期“克服胰岛素抵抗保护胰岛素功能”是当务之急。最后的机会。理性用药，成熟医生的风范这一期唯一正确的治疗是纠正胰岛素抵抗保护恢复胰岛功能,而不是剌激胰岛素分泌加重胰岛功能衰竭。保护这一期的胰岛功能是医生的神圣使命，是大多数病人面临的最后机会。评价胰岛功能，克服肓目性！3期胰岛功能不全的概念是：由于胰岛功能不全的严重性（胰岛功能不足正常的２５％），它所分泌的胰岛素量太少，即使用强有力的胰岛素增敏剂恢复胰岛素敏感性仍不能将糖代谢控制到优良，需要使用胰岛素促分泌剂。理性用药，成熟医生的风范这期是唯一可以用胰岛素促分泌剂的一期，即使是使用胰岛素促分泌剂，也必须坚持三条原则：促分泌剂的作用从弱到强，剂量从小到大；理性用药，成熟医生的风范！选用能保护心血管钾离子通道的药物；促分泌剂必须在胰岛素增敏剂的基础上合并使用。评价胰岛功能,医生的使命!4期胰岛功能不全的概念是：尽管使用了最大剂量的胰岛素增敏剂及胰岛素促分泌剂，但由于胰岛功能的衰谒没有足够的内源胰岛素将糖尿病人的糖代谢控制优良，而需要用外源胰岛素作为“补充治疗”或完全“替代治疗”。评价胰岛功能,医生的使命!事情发展到这一步,固然有至今为止不可避免的未知因素,但非理性化用药,包括不用药或用药不力长期的高血糖毒性作用,滥用药,尤其滥用磺脲类造成胰岛功能衰谒是主要原因,主要是医生的失职!胰岛功能分期的参考标准糖尿病起病年龄。起病年龄越小，胰岛功能一般越差，起病年龄越大，胰岛功能一般越好；胰岛功能分期的参考标准起病体重。起病时体重正常或消瘦，胰岛功能可能越差，起病时体重越肥胖者，胰岛功能可能越好；胰岛功能分期的参考标准-2起病后体重变化。起病后，体重消瘦不显著者，胰岛功能较好，起病后，体重迅速降低或降低严重者，胰岛功能越差。用起病后体重变化评价胰岛功能不全时，必须注意排除是否合并各种慢性消耗性疾病，例如，合并结核，常出现与糖尿病控制不符的消瘦。胰岛功能分期的参考标准-3起病时的血糖值。起病时血糖越高，一般而言，胰岛功能越差，起病时血糖较低者，胰岛功能可能较好。但是，用血糖的高低作为胰岛功能的参考标准时，需要排除是否有脱水(尤其老年人肾脏保水能力较差,易脱水)、是否有肾功能不全造成的肾糖阈值增高，因为在这两种情况下，都可能出现与胰岛功能不符的高血糖。胰岛功能分期的参考标准-4在用上述两套标准评价胰岛功能时要注意下列几点：1.虽然胰岛功能总体上是愈来愈差,逐渐衰竭,但是,在短时间内,胰岛功能可以好转。例如，当有慢性应激因素存在时，如慢性感染，当慢性感染控制后，胰岛功能会有短期好转，可能从4期变为3期，从3期变为2期。或者当有葡萄糖毒性作用时，胰岛功能较差，当葡萄糖毒性作用改善后，胰岛功能可能会好转。胰岛功能分期的参考标准-42.用以评价胰岛功能的胰岛素增敏剂或促胰岛素分泌剂，判定失效时，必需是用到了最大剂量和足够的治疗时间。T2D的发病机制是治疗的理论基础!无论Ｔ２Ｄ临床分型还是胰岛功能分期，根据都是Ｔ２Ｄ的发病机制：胰岛素抵抗;胰岛功能缺陷;胰岛素抵抗:定义胰岛素抵抗胰岛素敏感性降低胰岛素敏感性(胰岛素的能力)刺激葡萄糖的利用:肌肉与脂肪抑制葡萄糖生成:肝脏胰岛素抵抗:遗传性与获得性原因遗传性获得性胰岛素受体葡萄糖转运子信号蛋白大量未经确认的较少运动肥胖老龄化药物高血糖FFA升高胰岛素抵抗胰岛素敏感性与中心性肥胖胰岛素灵敏性(mol/mleanmass)%中心腹部脂肪S1中计算肥胖部位的变量部位R2值中心腹部0.80躯干部0.60所有非腹部0.44手臂0.30腿0.10CareyDGetal.Diabetes,1996;45:633-638高血压的胰岛素抵抗:消瘦患者02468*正常血压高血压胰岛素敏感性(mg/min/kg)*P0.001FerranninlEetal.NEnglJMed.1987;317:350-357.获得性胰岛素抵抗:葡萄糖毒性0100200300400正常糖尿病(控制较差)糖尿病(控制良好)葡萄糖利用(mg/min/m2)GarveyTWetal.Diabetes.1985;34:222-234.NGT、IGT与糖尿病相同胰岛素不同糖代谢050100150200(mg/m2/min)正常IGT2型糖尿病KoltermanOGetal.JClinInvest.1981;68:957-969.钳夹胰岛素敏感性IGT、NGT、DM胰岛素敏感性0100200300400肥胖非肥胖2型糖尿病对照组IGT瘦组葡萄糖代谢速度(mg/min/m2)胰岛素浓度(U/mL)10100100010,000KoltermanOGetal.JClinInvest.1981;68:957-969.胰腺-细胞对胰岛素抵抗反应胰岛素抵抗基因环境高胰岛素血症(葡萄糖水平正常)胰岛素相对缺乏高血糖症异常-细胞正常-细胞胰岛素抵抗与正常-细胞关系:‘沿曲线攀升’正常曲线胰岛素敏感性敏感抵抗胰岛素分泌2型糖尿病胰岛素抵抗与细胞功能‘从曲线跌落’正常曲线胰岛素敏感性敏感抵抗胰岛素分泌2型糖尿病BergmanRN.Diabetes,1989;38:1512-1527.2型糖尿病治疗:‘重新回到曲线上’正常曲线胰岛素敏感性敏感抵抗胰岛素分泌2型糖尿病磺酰脲或胰岛素噻唑烷二酮或二甲双胍合并用药胰岛素抵抗治疗:‘沿曲线下移’正常曲线胰岛素敏感性敏感抵抗胰岛素分泌2型糖尿病方法:饮食控制锻炼药物短期体重减轻提高胰岛素敏感性01020304050*体重减轻前体重减轻后葡萄糖利用(mol/min/kgleanmass)胰岛素敏感性*P0.05体重减轻前Franssila-KallunkiAetal.AmJClinNutr.1992;55:356-361有氧锻炼提高胰岛素敏感性050100150200**锻炼前锻炼后葡萄糖摄取葡萄糖生成mg/min/m2*P0.05相对锻炼前DefronzoRetal.Diabetes.1987;36:1379-1385葡萄糖钳夹UKPDS概述：规模最大，时间最长，前瞻性，随机对照糖尿病临床研究。5000余2型糖尿病患者。平均随访时间10年。平均年龄53岁。治疗：仅饮食控制治疗，饮食控制+磺尿类降糖药、二甲双胍、阿卡波糖或胰岛素花费2300万英镑双胍类的作用降糖降脂降血凝降压降体重。二甲双胍降糖效果空腹血糖下降～2.5-5mmol/l糖化血红蛋白下降～1.0-1.5%格华止:2型糖尿病的临床疗效二甲双胍剂量-效应研究2500mg(n=72)二甲双胍每日剂量(11周)安慰剂(n=79)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)500mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=72)二甲双胍每日剂量(11周)(A)平均空腹血糖降低-8-27-39-49-86-70-100-80-60-40-200终点血糖比基线的平均差异(mg/dL)(B)平均HbA1c降低-0.9-1.2-1.7-2-1.6-2.5-2-1.5-1-0.50研究末HbA1c比安慰剂的平均差异(%)†*‡‡‡*****P=0.19超重病人UKPDS33&34,Lancet1998;352:837-865036912每1000病人年事件数25%29%P=0.0099036912格华止显著降低微血管并发症所有病人每1000病人年事件数ukpds心肌梗塞05101520每1000病人年发病率冠心病死亡0246810二甲双胍50%p=0.0139%NS格华止减少心肌梗塞，降低冠心病死亡每1000病人年发病率常规治疗胰岛素或磺脲类常规治疗二甲双胍ukpdsp=0.02UKPDS:在超重病人中的中风发生率-60-40-200204060危险性减少%-41%+14%p=0.032UKPDS34,Lancet1998;352:854-865ukpds二甲双胍二甲双胍糖尿病相关死亡03691215发生率(每1000人的死亡)所有原因的死亡率510152025常规治疗胰岛素或磺脲类p=0.01742%p=0.01136%p=0.021NSNS格华止提高2型糖尿病人生存率发生率(每1000人的死亡)常规治疗胰岛素或磺脲类ukpds任何糖尿病相关终点糖尿病相关死亡任何原因的死亡心肌梗塞微血管病变*与常规治疗相比较UKPDSGroup.Lancet1998;352:854-865危险性改变*32%42%36%39%29%P值0.00230.0170.0110.01NS危险性改变*7%20%8%21%16%P值NSNSNSNSNS格华止强化治疗磺脲