乳腺癌内分泌治疗药物及最新进展汇报

乳腺癌内分泌治疗药物及最新进展汇报鲍晓兵内分泌治疗是乳腺癌主要全身治疗手段之一。早在十九世纪末，人们已经开始应用双侧卵巢切除治疗绝经前晚期乳腺癌。二十世纪七十年代，三苯氧胺的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗新的里程碑，九十年代第三代芳香化酶抑制剂的问世则使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代。乳腺癌内分泌治疗基本药物内分泌药物临床使用现状2006年美国NCCN乳癌内分泌治疗指南解读乳腺癌内分泌治疗基本药物乳癌内分泌治疗药物有抗雌激素、芳香化酶抑制剂(Aromataseinhibitors,AI)、促黄体生成素释放激素类似物（LHRHa）、雌/雄激素类和孕激素。1、抗雌激素，与雌激素受体（ER）结合，阻断雌激素对受体的作用。最常用的是三苯氧胺（TAM），可以用于复发转移乳癌的解救治疗、术后辅助治疗和高危健康妇女预防乳癌。2、芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶的活性，阻断卵巢以外的组织雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素，达到抑制乳癌细胞生长，治疗肿瘤的目的。芳香化酶抑制剂(Aromataseinhibitors,AI)适用于绝经后，据作用机制不同分为两类：①非甾体类药物，通过与亚铁血红素中的铁原子结合，和内源性底物竞争芳香化酶的活性位点，从而可逆性地抑制酶的活性。有第一代的氨基导眠能(AG)、第二代的fadrozole、第三代的瑞宁得(阿那曲唑)和弗隆(来曲唑)。甾体类药物，与芳香化酶内源性作用底物雄烯二酮和睾酮结构相似，可作为假底物竞争占领酶的活性位点，并以共价键形式与其不可逆结合，形成中间产物，引起永久性的酶灭活，从而抑制雌激素的合成，有第一代的Testolactone、第二代的兰他隆(福美司坦)、第三代的阿诺新（依西美坦）。3、LH-RH类似物，通过负反馈作用下丘脑，抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素（GnRH/LH-RH）；同时还能竞争性地与垂体细胞膜上的GnRH受体或LHRH受体结合，阻止垂体产生FSH和LH,从而减少卵巢分泌雌激素。代表药为Zoladex(诺雷德),可以代替卵巢切除术，治疗绝经前复发转移乳癌。4、孕激素，通过改变身体内分泌环境，经负反馈作用抑制垂体产生LH和ACTH,或通过孕激素受体作用乳癌细胞。常用的有甲孕酮（MPA）和甲地孕酮（MA）。内分泌药物临床使用现状乳腺癌患者中约有2/3的病人使用激素疗法，主要药物有三苯氧胺、甲孕酮、甲地孕酮等，这类药物的作用机理都是阻断人雌激素来源，目前有效率仅为30%～50%，临床疗效仍不够理想。目前，临床上应用的乳腺癌内分泌治疗药中，抗雌激素类及芳香酶抑制剂在乳腺癌内分泌治疗中占有统治地位。据慧聪网行业分析数据，抗雌激素类药物的医院销售额除2001年和2003年有所下降外，其余时间均呈逐年递增的趋势。他莫昔芬仍是医院用药最常见的抗雌激素药，其市场份额大部分被国内企业所占有，江苏扬子江药业、南京先灵和上海华联制药瓜分着前三大席位。江苏扬子江药业占据了该市场的半壁江山，且产品销量一直呈现上扬态势；南京先灵的他莫昔芬2003年进入市场，2004年销售同比增长1倍多；上海华联制药则一路走低，2004年略有回升；上海复旦复华药业的他莫昔芬于2003年进入市场参与竞争，其2004年销售同比增长了4倍多；芬兰利拉斯药厂的产品近两年持续下降，2004年在他莫昔芬市场的份额减少至5%。江苏苏州礼来制药公司的雷洛昔芬于2004年上市，当年即占据抗雌激素类医院用药市场近4%的份额。此外，芳香酶抑制剂近几年增长较快，已成为乳腺癌内分泌治疗领域的热点，未来前景广阔。目前已经占据国际第四大乳腺癌内分泌治疗药物地位的口服芳香酶抑制剂来曲唑，近年来一直快速增长，已经成为乳腺癌内分泌治疗药物市场中增长较快的品种。江苏恒瑞医药和北京诺华制药分庭抗礼，占据着该市场的近90%以上份额。另外，阿斯利康的瑞宁得（阿纳曲唑）和辉瑞的阿诺新（诺曼癌素）也普遍被业界看好，预计其市场会出现明显的增长。与此同时，抗乳腺癌药物仍在不断推陈出新。2005年底，上海中西药业宣布，由其与浙江仙居制药和美国华普控股合作投资开发、具有自主知识产权和工业产权的国家一类新药——ZXH951面市，并已申请了中、美、英和国际专利（PCT）。据悉，ZXH951主要用于激素依赖型乳腺癌的新发患者和治疗过程中产生耐药性反应的乳腺癌患者。对比国内的三苯氧胺约2.5亿～3.5亿元的年销售额，ZXH951的国内销售额将可能达到2.25亿元，市场前景十分可观。2006年美国NCCN乳癌内分泌治疗指南解读复发转移乳腺癌内分泌治疗术前新辅助内分泌治疗早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗复发转移乳腺癌内分泌治疗复发转移乳腺癌的治疗目的是改善患者生活质量，延长生存期。复发转移乳腺癌是否选择内分泌治疗,要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况(ER/PgR)、年龄、月经状态以及疾病进展程度。原则上疾病进展迅速的复发转移病人应首选化疗，而进展缓慢的激素反应性乳腺癌（Endocrineresponsive），既过去所说的激素依赖性乳腺癌，可以首选内分泌治疗。复发转移乳腺癌内分泌治疗的基本原则：1．复发转移乳腺癌的治疗原则是控制疾病发展和改善患者生活质量,所以尽量避免不必要的强烈化疗。2．激素受体阳性进展缓慢的复发转移乳腺癌，绝经后患者可以首选内分泌治疗；绝经前患者可以选择化疗，或也可以考虑采用卵巢功能抑制联合其他内分泌药物治疗。3．激素受体阳性患者，在化疗无效肿瘤未控的治疗间隙,或病人任何原因不能耐受继续化疗时，应及时给予内分泌治疗。激素受体不明或既往检测阴性的患者,也应该通过测定新近出现复发病灶,或重新测定以往病灶受体结果,争取内分泌治疗的机会。4.在治疗阶段，严格疗效评价标准，本着“效不更方，无效必改”的原则。在某一治疗手段失败后，提倡化疗和内分泌治疗合理的序贯使用。疾病发展相对缓慢阶段可以序贯应用不同类别的内分泌药物治疗。5.晚期患者治疗后疾病长期保持稳定视为临床获益，因为临床研究表明，治疗后病情持续稳定6月以上病人的总生存期，与获得临床缓解（CR+PR），即病灶缩小的患者相同。基于内分泌治疗更适合长期用药，所以内分泌治疗应该尽量保持连续治疗用药时间，延长疾病控制时间，以期延长总生存期。绝经后复发转移乳腺癌，一线内分泌治疗的首选为第三代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦。国际多中心临床研究证明，三苯氧胺治疗失败的复发转移乳腺癌二线治疗，第三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。复发转移乳腺癌一线内分泌治疗，第三代芳香化酶抑制剂疗效明显优于三苯氧胺。绝经前复发转移乳腺癌患者可以首选化疗，如化疗失败，或疾病适合或需要内分泌治疗时，可以采取药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。复发转移乳腺癌首选芳香化酶抑制剂治疗失败后，可以考虑化疗；适合继续用内分泌治疗时，可以选择孕激素、雌激素受体调节剂Fasolodex（氟维司群）、其他芳香化酶抑制剂。而基于目前第三代芳香化酶抑制（失活）剂之间不存在交叉耐药的临床研究证据不足，当某一芳香化酶抑制剂治疗失败后，选择另一个第三代芳香化酶抑制剂时应慎重。内分泌药物和化疗合用是否增效尚无定论，尽管有三苯氧胺、托瑞米芬联合化疗可能逆转化疗耐药的实验和小样本临床研究报告，以及孕激素联合化疗增加疗效减轻化疗不良反应的临床报告。目前不主张内分泌药物和化疗联合应用，尤其是第三代芳香化酶抑制剂没有与化疗合用的成功经验。但孕激素可以改善转移晚期乳癌患者一般状况，与化疗合用可以增加患者对化疗的耐受性。术前新辅助内分泌治疗术前新辅助内分泌治疗，可以是绝经后激素受体阳性患者术前治疗的另一选择，尤其是那些不适合化疗的老年患者，可以通过新辅助内分泌治疗缩小肿瘤后，再考虑手术切除。术前内分泌治疗有效的患者，手术后可以采用同样的药物作为术后辅助内分泌治疗。有关来曲唑的P024临床研究结果表明，第三代芳香化酶抑制剂来曲唑对绝经后患者新辅助治疗疗效优于TAM，提高有效率，增加保乳机会。术前新辅助内分泌治疗的理念已越来越多被接受，但目前临床应用方面有较大困难。原因是那些需要术前治疗的局部晚期患者，如果采用新辅助化疗的话，只需要明确病理诊断就可以开始，而且一线联合化疗的有效率较高。而采用术前新辅助内分泌治疗，则需要等待肿瘤组织的激素受体检测结果，而中国妇女激素受体阳性率为50％左右，受体阴性患者不适合选用内分泌治疗；即使是受体阳性的绝经前患者也可以选择化疗。不过随着我国人口老龄化和医疗保险的进一步普及到更多的老年患者，加上医患双方对内分泌治疗理念不断更新，术前新辅助内分泌治疗的临床应用会更加广泛。早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗三苯氧胺是早期乳腺癌术后辅助治疗最常用内分泌治疗药物，目前关于三苯氧胺在乳腺癌辅助治疗中应用基本共识有：1.辅助内分泌治疗的决定因素为激素受体（ER/PR）状况，ER阳性的效果最好,部分ER阴性PR阳性的患者也可以使用三苯氧胺;2.三苯氧胺合适的服药时间为5年，再延长用药时间不能提高疗效;3.三苯氧胺的疗效与患者年龄关系不大，绝经前后都可以使用;4.服用三苯氧胺能显著降低对侧乳腺癌的发生，但只能预防那些雌激素受体阳性的乳腺癌发生;5.长期服用三苯氧胺会增加子宫内膜癌的发生风险;6.ER阳性患者化疗后加三苯氧胺，比单用化疗和单用三苯氧胺效果都好,而且化疗后序贯合用三苯氧胺的效果优于同时合用。三苯氧胺作为乳腺癌内分泌治疗的代表性药物，不良反应比化疗药物明显轻，大多数患者和健康妇女可以耐受5年甚至更长时间的连续治疗。但鉴于三苯氧胺已广泛用于临床，且有健康妇女作为预防用药，所以还是要警惕长期用药可能出现的不良反应。如乏力、颜面潮红、皮疹、阴道干燥、阴道流血，少见不良反应还有纳差、恶心、腹泻、出汗、体重增加和静脉血栓等。第三代芳香化酶抑制剂在绝经后早期乳癌术后辅助治疗中，疗效超过三苯氧胺。ATAC试验尤其是ＡＴＡＣ试验（即单独或联合应用阿那曲唑和三苯氧胺进行对比试验）结果显示在早期乳腺癌术后辅助治疗中，5年阿那曲唑比5年三苯氧胺疗效更好而不良反应更低。BIG1-98试验结果显示，5年来曲唑比5年三苯氧胺疗效更好。IES－031试验结果表明，乳腺癌术后辅助治疗，三苯氧胺服用2－3年后，再序贯使用依西美坦2－3年，疗效明显优于服用三苯氧胺5年。ITA、ARNO试验结果也显示三苯氧胺服用2－3年后，再序贯使用阿那曲唑2－3年，疗效明显优于服用三苯氧胺5年。MA-17临床试验结果证明，乳腺癌术后辅助治疗三苯氧胺5年后,再加用来曲唑5年的疗效明显优于三苯氧胺5年。乳腺癌内分泌治疗小结综上所述，对于绝经后激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：1.术后5年阿那曲唑或来曲唑;2.三苯氧胺2－3年后，再序贯使用2－3年依西美坦或阿那曲唑;3.三苯氧胺5年后,后续强化使用来曲唑5年;4.各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用三苯氧胺5年。绝经前激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：1.先用三苯氧胺2－3年，如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂。2.如果三苯氧胺2－3年后依然未绝经，可以继续使用三苯氧胺至5年，如5年后进入绝经后，再用5年来曲唑作为后续强化治疗。3.对部分不适合用三苯氧胺治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在卵巢去势后使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。已经临床证实的几点药物不良反应：1.三苯氧胺长期服用能导致子宫癌和血栓。与他莫昔芬相比，由雷洛昔芬副作用导致的子宫癌和血栓病例分别少36%和29%。雷洛昔芬可能取代他莫昔芬，成为绝经妇女预防乳腺癌的首选药物。礼来公司表示将向FDA申请批准雷洛昔芬同时作为预防乳腺癌的药物销售。2.乳腺癌内分泌治疗，特别是芳香化酶抑制剂有导致骨质疏松的危险。内分泌治疗之所以能在乳腺癌治疗中占据着非常高的地位，是因为乳腺癌是一种雌激素依赖性的肿瘤。内分泌治疗就是通过抑制雌激素的水平，达到抑制肿瘤细胞生长的目的。有研究表明，采用芳香化酶抑制剂的绝经后乳腺癌患者，其骨折的危险是不用者的1.5倍。“兵来将挡，水来土掩”，在治疗乳腺癌的