靶向药物的不良反应及处理10-21

湖北医药学院附属太和医院肿瘤防治中心骆志国肿瘤靶向治疗的不良反应处理WHO2000年全球新诊断癌症1000万人发展中国家530万人发达国家470万人预计2020年全球癌症生存者3000万人全球年新发病率1530万人发展中国家占930万人（61％）全球年死亡患者980万人发展中国家占670万人（68％）恶性肿瘤流行病学现状恶性肿瘤治疗现状•2005年•45%的恶性肿瘤可以治愈：对其的贡献其中22%是外科手术，18%是放射治疗，5%是化学治疗2011年55%，其上升的贡献全部来源于药物5%18%22%55%外科放疗化疗不可治愈肿瘤治疗现状示意图恶性肿瘤治疗的里程碑突破•格列卫•（甲磺酸伊马替尼Imatinib,mesylate)-----世界上第一种靶向肿瘤药物是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP相关的选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），单药有效率98%2001年5月10日FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病（CML）2002年2月FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）,该药是靶向治疗最早也是最成功的范例恶性肿瘤治疗的里程碑突破间质瘤治疗前后CT比较2000年6月27日2000年10月4日伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后伊马替尼治疗进展期GIST的临床研究临床研究号研究分期#患者例数无病进展存活率*总的存活率*B2222II14771%88%S0033400mgIII36071%86%S0033800mgIII35670%85%EROTC400mgIII29867%NREROTC800mgIII31774%NR*存活率指的是12个月时的情况格列卫的出现和取得的令人鼓舞的疗效，证式拉开了靶向治疗的序幕格列卫----靶向肿瘤里程碑肿瘤靶向治疗的基本概念依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Moleculartargetedtherapy）药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态细胞毒药物:依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差靶向治疗：具有针对致癌机制，直接攻击致癌病因，选择性强proteinCytoplasmDNAmRNAAntisenseDNA靶向药物与化疗药物的区别肿瘤分子靶向治疗策略找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异作为靶点癌基因、抑癌基因生长因子及其受体肿瘤血管生成因子蛋白激酶及信号传导通路法尼基蛋白转移酶端粒及端粒酶DNA拓扑异构酶泛素化途径调控因子DNA引物酶组蛋白去乙酰化酶等肿瘤分子靶向治疗策略•设计理想的靶向抗肿瘤药物*高特异结合*高亲合力*分子量小*稳定的分子化学结构*与治疗对象有生物同源性由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，用综合治疗提高疗效与患者的生活质量理想的抗肿瘤靶点①是一种对恶性表型非常重要的大分子②在重要的器官和组织中无明显表达③具有生物相关性④能在临床标本中重复检测⑤与临床结果具有明显相关性分子靶向药物的共同特点①具有调节作用和细胞稳定作用②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效分子靶向药物的范畴①信号转导抑制剂②肿瘤血管生成抑制剂③单克隆抗体④基因治疗⑤抗肿瘤疫苗主要分子靶向药物的分类⒈小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼、埃罗替尼等⒉抗EGFR的单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗⒊抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼⒌抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗贝伐单抗（Bevacizumab）、恩度主要分子靶向药物的分类⒍抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)⒎IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541⒏mTOR激酶抑制剂Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)⒐泛素-蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib）⒑其他：Aurora激酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等⒒多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等靶向治疗存在的问题一、应确定合适的评价体系和评估手段分子靶向药物是细胞稳定剂，多数患者并不能达到完全或部分缓解，而是病情稳定和生活质量改善二、应认识到化疗仍然是基础大多数分子靶向药物客观有效率仅有3%～5%，多数靶向药物都必须或最好与化疗药物联合使用,以达到协同增效靶向治疗存在的问题三、应寻求分子靶向药物的恰当用法，都需要继续探讨四、应积极寻找预测疗效和毒性的分子标志物借助分子标志物来预测疗效、筛选患者及监测毒性等，达到量体裁衣式的个体化靶向治疗五、应高度重视分子靶向药物的毒性，以及毒副作用存在的个体差异，积极采取对策进行预防和治疗1.皮肤不良反应不同靶向药物所致皮肤不良反应的发生率和临床表现迥异1.1皮肤毒性是EGFR抑制剂最常见的不良反应之一，发生率约为79%~88%,多表现为痤疮样皮疹、皮肤干燥瘙痒或甲沟炎靶向治疗常见不良反应及处理1.2皮肤毒性同样发生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非尼，多表现为皮肤脱屑、斑丘疹或水疱疹，还会导致皮肤或头发出现不同程度的脱色素改变。主要分布于躯干或四肢，发生率为19%-40%EGFRTKIs相关皮肤毒性反应•I级（轻度）：范围较局限（如丘疹脓疮疹病变范围主要局限于头面部和上躯干部），几无主观症状，对日常生活不产生影响，不伴有继发性感染•II级（中度）：范围比较广泛，主观症状轻微；对日常生活产生轻微影响，无继发感染征象•III级（重度）：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能皮肤毒性分级：预防性治疗EGFR抑制剂引起的皮肤毒性的主要随机双肓研究的总结EGFRTKIs治疗相关性皮疹的临床意义•EGFRTKIs性皮疹除影响患者外观和少部分患者生活质量外，皮疹严重程度与药物疗效明显相关•多组临床研究已经证实皮疹的出现及其严重程度可能是EGFRTKIs临床获益的标志,尤其在厄洛替尼治疗中此种相关性得到证实处理针对皮肤不良反应的推荐治疗包括皮质激素、四环素、甲硝唑和皮肤保湿剂2.血栓血栓较为少见但十分严重的不良反应，脉血栓、肺栓塞和门静脉血栓包括深静）。贝伐单抗相关的血栓性事件多发生在胃癌（达28%），结直肠癌等其他肿瘤则相对较少处理：预防性使用华法林或其他抗凝药物可能能减少贝伐单抗相关的血栓事件，但是也增加了出血的风险靶向治疗常见不良反应及处理3.高血压高血压是血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂常见的不良反应。各项临床试验中观察到的高血压发生率约为30%靶向治疗常见不良反应及处理1.治疗开始前以及治疗中定期监测血压情况。既往有高血压病史且血压控制不稳定的病人不应开始抗血管生成药物的治疗2.应用抗血管生成药物后新发的高血压病人可以使用钙离子拮抗剂控制血压3.血压控制稳定的病人如果在接受抗血管生成药物治疗后出现血压升高，应考虑原有降压药加量或加用另一种降压药物4.口服降压药无法控制高血压，则应终止抗血管生成药物的使用高血压的处理4.心脏毒性靶向药物导致的心脏毒性主要包括Q⁃T间期延长、心肌缺血/心肌梗死、左心室功能障碍/左室射血分数（LVEF）下降、慢性心力衰竭等1.心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应。且与化疗联合时，心脏毒性的发生率明显升高。高龄病人、既往心脏病史、胸部放疗史、蒽环类等有心脏毒性的药物使用史都会增加曲妥珠单抗的心脏毒性2.TKIs/MTKIs亦会导致Q⁃T间期延长，其具体机制目前尚不清楚处理：在接受上述药物治疗时，必须监测心电图、LVEF及心肌损伤标志物，必要时给予营心肌药物靶向治疗常见不良反应及处理5.出血单抗类药物（如贝伐单抗）以及MTKI（如索拉非尼、舒尼替尼）对VEGF/VEGFR活性的抑制作用会导致出血1.许多接受索拉非尼或舒尼替尼治疗的病人都出现甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血症状多数是轻微的，经过保守治疗后即可缓解2.非小细胞肺癌病人中出现的肺出血（约为2%）则可能是致命的，所有肺出血事件都发生在中央型鳞癌病人，研究者认为出血可能与治疗后肿瘤空洞形成有关因此美国FDA批准的贝伐单抗的适应证是不可切除的、复发或转移的非鳞癌非小细胞肺癌靶向治疗常见不良反应及处理处理：所有接受VEGF抑制剂的病人都应监测凝血功能以尽早发现出血倾向，监测周期取决于药物的半衰期，单抗类药物应在治疗后2-3周，而TKIs至少应在治疗后1周即开始监测伤口新生血管的测定结果表明，抗VEGF药物会导致伤口愈合的延迟Scappaticci等研究了贝伐单抗对晚期结直肠癌病人伤口愈合的影响。所有病人分为两组：治疗组为化疗联合贝伐单抗，对照组为单独化疗。在治疗期间进行手术的病人中，治疗组和对照组的伤口愈合并发症发生率分别为13.0%和3.4%靶向治疗常见不良反应及处理6.伤口愈合延迟处理：抗VEGF治疗中的病人如需进行手术治疗，应在手术前、后、中止抗VEGF治疗。任何择期手术与末次贝伐单抗的使用必须间隔至少28d对于既往曾接受过靶向治疗或正在接受靶向治疗的病人，如果需要进行急诊手术，应在多科协作下进行7.胃肠道穿孔在贝伐单抗治疗结直肠癌的临床试验中曾有胃肠道穿孔的报告，穿孔部位包括胃、小肠或结肠，发生率为1.5%MTKIs治疗过程中出现胃肠穿孔的资料非常有限处理：胃肠穿孔虽然少见，却可能危及生命因此一旦出现穿孔迹象、应立即终止抗血管生成药物的治疗靶向治疗常见不良反应及处理8.手足综合征MTKIs会导致手足综合征，即肢端特别是手掌或足底的红斑、红肿疼痛等症状。常出现在治疗开始后的前6周前驱症状包括手掌或足底的麻木或感觉异常，逐渐加重并伴随双侧对称的肿痛、边界清晰的红斑，进一步加重则会出现水泡或脱皮，严重的还可能出现溃疡或继发性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治疗的病人中，手足综合征的发生率分别为10%-28%和10%-62%手足综合征只局限于肢端，往往给病人带来痛苦，导致生活质量的降低，甚至是治疗的中断或终止靶向治疗常见不良反应及处理手足综合征分度根据加拿大国立癌研究所常用毒性分级标准将手足综合征分为：I度：麻木、感觉迟钝、无痛性肿胀和／或红斑，不影响日常生活II度：疼痛性肿胀和／或红斑，影响日常生活III度：湿性脱屑、溃疡、水疱和／或疼痛，影响日常生活如出现下列症状之一可评定为3级手足综合症：出现皮肤脱落、溃疡、水泡或手和/或足出现严重的疼痛和/或严重不适导致患者无法工作或无法进行日常活动1.在MTKIs的治疗过程中，尤其是治疗早期，应常规观察是否有手足综合征的症状2.应尽量减少对手足皮肤的刺激和摩擦，包括温度的变化、不合适的鞋或手套以及过度的运动和体力劳动等3.一旦出现手足综合征，减量或停药是目前惟一被证实有效的处理措施4.一些减轻疼痛、预防感染的支持治疗同样十分重要，比如过度角化或脱皮的部位可以外用尿素软膏和5%水杨酸制剂手足综合征处理5.预防性使用维生素B6和COX⁃2抑制剂能够减轻化疗所致的手足综合征，目前尚不明确这些经验是否同样适用于MTKIs所致的手足综合征，需要进行一些前瞻性的随机临床研究来证实6.局部或全身使用皮质激素也是治疗化疗所致手足综合征的有效药物，其作用机制在于能够减轻局部炎症反应，但是长期使用皮质激素会导致皮肤变薄，甚至加重症状7.如果经对症支持治疗后2度手足综合征持续存在、超过7-10d没有缓解，或出现3度手足综合征，应中断MTKIs治疗，直至不良反应减轻至0-1度后才能继续MTKI