绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗

绝经前辅助内分泌治疗的新思考----量体裁衣，优化策略北京307医院乳腺肿瘤科王涛乳腺癌诊疗新时代：个体化走向精准治疗乳腺癌不是一种单一疾病，且其发生/发展与女性生理状态相关–我国乳腺癌中位发病年龄为45~55岁–发病时60%以上处于绝经前状态FanL,etal.LancetOncol.2014Jun;15(7):e279-89HBursteinandAGoldhirsch,StGallen2007中国乳腺癌患者初诊年龄是45-55岁，比西方患者年轻(65岁)FanL,etal.LancetOncol2014;15:e279–89.我国乳腺癌患者中超过半数处于绝经前状态0.00.20.40.60.81.019901992199419961998200020022004绝经前绝经后56%6167例乳腺癌(1990-2005)资料来源：上海复旦大学附属肿瘤医院绝经前乳腺癌辅助内分泌药物选择TAMOFS+TAMOFS+AITAM是经典药物2011EBCTCG荟萃分析他莫昔芬：绝经前辅助内分泌治疗的‘金标准’他莫昔芬降低肿瘤复发和死亡风险的治疗利益已确立1-31.EBCTCGLancet1998;351:1451–1467.2.EBCTCGOverview,Lancet2005;356:1687-1717.3.EBCTCGLancet2011;378:771-784.•随机、对照、前瞻性研究•入组时间：1996-2005年•参与中心：36个国家/地区（25%亚洲/中东，28%拉丁美洲，47%欧洲/北美/澳洲/南非）•入组病例：6846例ER阳性乳腺癌，89%为绝经后患者•肿瘤状况：46%淋巴结阳性，52%肿瘤2cm，7%肿瘤5cm•治疗方法：5年TAM治疗后一组停药，另一组继续治疗至10年•中位随访时间：8年•评估指标：依从性、复发、死亡ATLAS1•随机、对照、前瞻性研究•入组时间：1991-2005年•参与中心：英国176个中心•入组病例：6953例ER阳性(40%)或未知(60%)乳腺癌•治疗方法：5年TAM治疗后一组停药，另一组继续治疗至10年•评估指标：依从性、复发、住院和死亡aTTom21.Lancet2013;381:805–16（2012年SanAntonio大会报告）2.JClinOncol.2013.3（2013年ASCO第2篇大会报告）Dr.RichardGray他莫昔芬10年优于5年：ATLAS与aTTom研究36thAnnualSABCSDec.14,2013.YR-3BreastCancerMortalityOSRR10年vs.5年aTTom（n=6934ER+/UK）10年vs.5年ATLAS（n=10543ER+/UK）10年vs.5年ATLAS联合aTTom（n=17477ER+/UK）10年vs.5年ATLAS联合aTTom（n=17477ER+/UK）5-9年1.08(0.85-1.38)0.92(0.77-1.09)0.97(0.84-1.15)0.99(0.89-1.10)10+年0.75†(0.63-0.90)0.71§(0.58-0.88)0.75†(0.65-0.86)0.84†(0.77-0.93)总体0.88‡(0.74-1.03)0.83‡(0.74-0.94)0.85‡(0.77-0.94)0.91‡(0.84-0.97)†p=0.007‡p=0.1他莫昔芬5年vs.10年：乳腺癌导致死亡率及OS§p=0.0016‡p=0.01†p=0.00004‡p=0.001†p=0.0007‡p=0.008ATLAS和aTTom研究均表明10年TAM治疗疗效优于5年；ATLAS研究纳入46%淋巴结阳性患者；未能明确哪类患者能从10年TAM治疗中更多获益。他莫昔芬10年优于5年：ATLAS与aTTom研究关注不良事件•ATLAS&aTTom报告子宫内膜癌累积风险3.1%VS1.6%子宫内膜癌发生率2.9%VS1.3%•延长TAM治疗，子宫内膜死亡率增加•延长TAM治疗，肺栓塞风险增加•ATLAS显示缺血性心脏疾病的风险降低•ATLAS中风发生率未增加小结aTTom和ATLAS研究共同证实5年后持续三苯氧胺治疗在随后的年份中减低复发率：第5-6年作用不显著，获益主要出现在7年之后三苯氧胺治疗5年后持续三苯氧胺治疗同时降低乳腺癌死亡率：第5-9年作用不显著，10年之后风险降低25%因此，三苯氧胺10年与不用三苯氧胺相比：-在第一个10年降低1/3的乳腺癌死亡风险-在第二个10年降低1/2的乳腺癌死亡风险GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.TAM仍是经典药物治疗时间5-10年绝经前乳腺癌辅助内分泌药物选择TAMOFS+TAMOFS+AI绝经前ER+早期乳腺癌患者中GnRHa辅助治疗地位的荟萃分析16项临床研究，9,022例患者−LHRHavs.化疗−LHRHa+他莫昔芬vs.化疗−他莫昔芬联合LHRHa的优势−化疗(他莫昔芬)联合LHRHa的优势−中位随访时间：7.3年−入组时间：1987–2001−中位年龄：43.6岁−淋巴结阴性率：31%−T1：51%−ER阳性率：92%Cuzicketal.Lancet2007;369:1711-1723.标准辅助治疗联合GnRHa显著降低复发风险达12%Cuzicketal.Lancet2007;369:1711-1723.时间(年)12%化疗±他莫昔芬+GnRHa(n=1370)化疗±他莫昔芬(n=1371)复发率(%)01234567891050010203040HR=0.8895％CI＝0.77-0.99P=0.04标准辅助治疗联合GnRHa显著降低复发后死亡风险达15%时间(年)5040302010002345678910复发后的死亡率(%)化疗±他莫昔芬+GnRHa(n=1370)化疗±他莫昔芬(n=1371)HR=0.8595%CI=0.73-0.99P=0.0415%Cuzicketal.Lancet2007;369:1711-1723.LHRHA荟萃分析总结基于16项研究、11906例绝经前ER或PR阳性乳腺癌女性患者LHRHa对HR阳性患者有效研究没有按现代方式使用他莫昔芬与这些研究中使用的化疗方案(大部分为非蒽环类方案，所有均为非紫杉类方案)一样有效用于化疗后的40岁女性患者时有较小的额外获益LHRHMetaanalysisGroup,Lancet,2007.卵巢功能抑制(OFS)如何走向精准医疗OFS选择对象获益人群?OFS使用时机OFS最佳方案联合TAM还是联合AI？序贯化疗还是化疗同步？乳腺癌风险类别中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志.2015;25(9):641-703HarbeckN,etal.BreastCare2007;2:130–134自2005StGallen共识定义后至今原则上保持未变35岁ER+乳腺癌患者仅化疗的复发风险相对较高GoldhirschA,etal.JNatlCancerInstMonogr.2001;(30):44-51ER-,35yER+,35yER-,≥35yER+,≥35y0.51.01.52.0(n=670)(n=1112)(n=5849)(n=2233)复发风险比4个协作组试验人群的结果汇总分析35岁的HR+乳腺癌患者内分泌治疗预后不良AhnSH,etal.JClinOncol.2007Jun10;25(17):2360-8.35~50岁总生存(OS)疾病特异性生存(BCSS)*35岁辅助内分泌治疗(他莫昔芬)在非常年轻患者(35岁)中与生存获益不相关，而年长患者却有显著获益全国范围内的生存数据（韩国乳腺癌协会，1992-2001）*BCSS：直到因乳腺癌死亡的生存期，即乳腺癌直接为死因，剔除因其他原因导致的死亡TEXT&SOFT：研究设计•目的：评估绝经前激素受体阳性乳腺癌女性最佳的内分泌治疗，即辅助AI(依西美坦)联合OFS较他莫昔芬联合OFS改善DFSOFS=卵巢功能抑制分层因素：研究、化疗、淋巴结状态药物性OFS为曲普瑞林入组：2003.11-2011.4•绝经前•手术后≥12周•计划OFS•无计划化疗或计划化疗•绝经前•手术后≥12周•无化疗或•化疗后≤8个月保持绝经前状态随机随机TEXT(N=2672)他莫昔芬+OFS5年依西美坦+OFS5年SOFT(N=3066)他莫昔芬+OFS5年依西美坦+OFS5年他莫昔芬5年TEXT=TamoxifenandExemestaneTrialSOFT=SuppressionofOvarianFunctionTrialPaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.TEXT&SOFT：研究设计•目的：评估绝经前激素受体阳性乳腺癌女性最佳的内分泌治疗，即辅助AI(依西美坦)联合OFS较他莫昔芬联合OFS改善DFSOFS=卵巢功能抑制分层因素：研究、化疗、淋巴结状态药物性OFS为曲普瑞林入组：2003.11-2011.4•绝经前•手术后≥12周•计划OFS•无计划化疗或计划化疗•绝经前•手术后≥12周•无化疗或•化疗后≤8个月保持绝经前状态随机随机TEXT(N=2672)他莫昔芬+OFS5年依西美坦+OFS5年SOFT(N=3066)他莫昔芬+OFS5年依西美坦+OFS5年他莫昔芬5年合并分析(N=4690)他莫昔芬+OFS5年依西美坦+OFS5年中位随访5.7年TEXT=TamoxifenandExemestaneTrialSOFT=SuppressionofOvarianFunctionTrialPaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.合并分析：TEXT与SOFTNEnglJMed.2014Jul10;371(2):107-18.Adjuvantexemestanewithovariansuppressioninpremenopausalbreastcancer.Q2Q1Q3TVST+OFSQ2NEnglJMed.2014Dec11.[Epubaheadofprint]AdjuvantOvarianSuppressioninPremenopausalBreastCancer.随机时年龄-No.(%)淋巴结状态-No.(%)阴性阳性肿瘤大小-No.(%)HER2阳性-No.(%)自手术至随机间隔(月)-No.(%)四分位范围中位随机前的内分泌治疗-No.(%)中位(岁)分布–No.(%)≤2cm2cm肿瘤分级-No.(%)特征无化疗(N=949)既往化疗(N=1084)全组(N=2033)Q2NEnglJMed.2014Dec11.[Epubaheadofprint]AdjuvantOvarianSuppressioninPremenopausalBreastCancer.TVST+OFSNEnglJMed.2014Dec11.[Epubaheadofprint]AdjuvantOvarianSuppressioninPremenopausalBreastCancer.Q2TvsT+OFSTVST+OFSVSE+OFS-在所有SOFT人群中，无论化疗与否(5年BCFI90%)NEnglJMed.2014Dec11.[Epubaheadofprint]AdjuvantOvarianSuppressioninPremenopausalBreastCancer.Q3T+OFSvs.T:乳腺癌复发相对风险降低19%(95%CI0.63-1.03,p=0.09)E+OFSvs.T:乳腺癌复发风险相对降低36%(95%CI0.49-0.83)-无化疗人群(47%)NEnglJMed.2014Dec11.[Epubaheadofprint]AdjuvantOvarianSuppressionin