类风湿关节炎症――北医三院风湿科

类风湿关节炎-不死的癌症？北医三院风湿免疫科姚中强类风湿关节炎-定义•多发性滑膜炎•系统性疾病（关节及器官损害）•自身免疫病•致残性疾病•2类风湿关节炎概述--流行病学•累及所有人种•发病与气候和海拔无关•发病与寒冷潮湿无关•任何年龄均可发病,30-50岁高峰,男女之比1:3•年发病率为22-60/10万,国外患病率约1%(我国0.33%)类风湿关节炎的病因及发病机制——遗传因素•单卵双生子同患机率27%•双卵双生子同患机率13%•不同种族RA患者的HLA-DR4检出率增高•近年发现20种以上基因与类风湿关节炎发病相关（近年研究热点）类风湿关节炎的病因及发病机制——感染因素(细菌)•最相关的是奇异变形杆菌和结核杆菌,借助菌体蛋白与RA自身蛋白的交叉免疫反应而致病–结核杆菌:65KD热休克蛋白的一段9个氨基酸片段与软骨中的一种糖蛋白序列相同–奇异变形杆菌:菌体表面抗原与HLA-DR4及Ⅱ型胶原α1链有相同序列类风湿关节炎的病因及发病机制——分子模拟学说蛋白质来源氨基酸序列DRβ1*0401DLLEQKRAAVDTYCEBVgp110QNQEQKRAAQRAAG大肠杆菌LTDSQKRAAYDQYG布鲁菌LKDPQKRAAYDRFG新月柄杆菌LSDSQKRAAYDRFG乳酸乳球菌LSDEQKRAAYCQYG流感嗜血杆菌LGVDQKRAAYDQYG类风湿关节炎的病理•膝关节镜下:血管化的滑膜绒毛增生•血管炎•绒毛状滑膜增生临床表现•关节表现•关节外•全身症状•8关节表现：关节痛≠关节炎•红redness•肿胀swelling•热warmth•疼痛/压痛pain/tenderness•功能障碍jointdysfunction•9关节炎特征•晨僵morningstiffness•小关节为主smalljoint•对称性symmetric•多发性polyarthritis•持续性persistent•10关节分布•所有滑膜关节几乎无一幸免•11关节分布特点•近端指间关节2年内99%受累•远端指间关节受累5%•常侵犯颈椎，尤其是寰枢椎关节•听小骨关节受累----突聋•环杓关节----声嘶、异物感、吸气性喘鸣••12关节表现•13关节表现•14关节肿胀机制•滑膜增生synovialproliferation•滑膜积液effusion•15特征性关节表现•天鹅颈畸形swanneckdeformity•纽扣花畸形boutonnieredeformity•16特征性关节表现•掌指关节半脱位MCPsubluxation•尺侧偏斜ulnardeviation•17关节表现---小结•滑膜炎•多发性•对称性•持续性•致畸性•18临床表现•关节•关节外•全身症状•19关节外表现—难点•类风湿结节rheumatoidnodule•血管炎vasculitis•心脏•胸膜、肺•肾•眼•神经系统•20关节外表现类风湿结节rheumatoidnodule•鹰嘴、坐骨、关节伸侧等容易摩擦部位•无痛性、境界清楚•多发生于类风湿因子阳性者•反映病情活动性•机制小血管受损，免疫复合物沉积•21关节外表现血管炎vasculitis•皮肤紫癜、溃疡、坏疽•多发性单神经炎•中小动脉血管炎（免疫复合物沉积）•22关节外表现肺•胸膜炎胸水中糖含量低•间质性肺炎•类风湿结节密度均匀、境界清楚•肺动脉高压•弥漫性肺泡出血•23关节外表现心脏•心包炎10%症状轻微少缩窄或压塞•心内膜炎尸检主动脉瓣20%受累•多见于类风湿因子阳性者•24关节外表现肾•肾淀粉样变性血清淀粉样蛋白A沉积•肾病综合征药物相关性•小管间质损害药物相关性•25关节外表现眼•干燥性角膜炎眼干、欲哭无泪•巩膜炎反映病情活动•巩膜穿孔血管炎(免疫复合物性)•26关节外表现神经系统•腕管综合症carpaltunnelsyndrome•多发性单神经炎multiplexmononeuritis•27关节外表现—小结•多系统、多器官均可受累•多见于病程较长者•多见于自身抗体阳性者•多为免疫复合物沉积所致•预后不佳•28全身症状•乏力•肌肉酸痛•发热中低度发热•体重下降•29类风湿关节炎的化验检查•1、自身抗体•抗核周因子,抗MCV抗体，抗角蛋白抗体,抗CCP抗体,RA33抗体•2、免疫球蛋白相关化验•血沉,IgG,IgA,IgM,循环免疫复合物,蛋白电泳•3、常规检查•血常规,尿常规,肝/肾功能RA的特异性抗体•名称•敏感性(%)•特异性(%)•类风湿因子•RA33/36抗体•SA抗体（MCV）•角蛋白抗体•抗核周因子•抗CCP抗体•隐性类风湿因子•抗P68抗体•50--70•25-45•37•33•48-92•60-70•50•70•89•99.6•78-97•87-95•70-90•98•70-90•92类风湿关节炎的鉴别诊断--与骨关节炎的鉴别类风湿关节炎•尺侧偏移•半脱位•梭形肿胀•纽孔花样及天鹅颈样畸型骨性关节炎•方形手•蛇形手•Herberden结节•Bouchard结节类风湿关节炎的鉴别诊断--与骨关节炎的鉴别•骨关节炎•类风湿关节炎•类风湿关节炎鉴别诊断总结•鉴别项目•RA•OA•AS•ReA•JRA•PsA•EntA•发病年龄(岁)•性别(男:女)•起病方式•关节受累•小关节•对称性•晨僵时间•骶髂关节炎•X线•对称性•眼受累•心脏受累•皮肤/指甲病变•感染与发病•RF•HLA-B27•青中年•1:3•慢•100%•对称•长•—•—•可有•30%•可见•有关•+•—•中老年•1:1~1.5•慢•不定•不定•短•—•—•—•—•—•—•—•—•40•3:1•慢•≌25%•非对称•有•100%•对称•30%•10%•—•有关•—•+++•40•9:1•急•≌90%•非对称•—•70%•不对称•30%•10%•常见•有关•—•++•16•1:1~1.3•不定•≌90%•不定•可有•50%•不定•20%•少见•不常见•可能•±•+•青中年•1:1•不定•≌95%•非对称•可有•20%•不对称•偶尔•少见•100%•无关•—•+•青中年•1:1•慢•≈70%•非对称•—•20%•对称•偶尔•少见•不常见•有关•—•+类风湿关节炎-逐步走向残疾-不死的癌症！•严重性•(随机单位)•0•病程(年)•5•10•15•20•25•30•炎症•残疾•放射线•KirwanJR.JRheumatol.1999;26:720-725.类风湿关节炎•近15年以来随着生物制剂的出现，类风湿关节炎的治疗出现了革命性的进步•类风湿关节炎EULAR和ACR治疗updatedguideline•治疗理念的革新tightcontrol及treattotarget•完善的定量评价体系发病机制的深入研究，新的治疗靶点不断涌现提出早期诊断的概念，推出初步的早期分类标准治疗体系初步形成，追求个体化目标治疗疗效判断体系不断完善美国欣凯公司爱若华病友会血管翳RA骨破坏的机制：破骨细胞的分化纤维母细胞样滑膜细胞滑膜内有大量OC形成[a]GeorgSchettCellsofthesynoviuminrheumatoidarthritis-Osteoclasts,ArthritisResearch&Therapy2007,9:203[b]GeorgSchett,ErosivearthritisArthritisResearch&Therapy2007,9(Suppl1):S2ab软骨下骨盐部分软骨下骨表层软骨炎性滑膜（血管翳）破骨细胞分化的条件：血管翳的形成新的治疗靶点：•TNFa抑制剂：etanercept,adalimumab,remicade,abatacept,certolizumabpegol,golimumab•IL-1抑制剂：anakinra•B细胞清除：rituximab•IL-6抑制剂：tocilizumab45TNF-单克隆抗体全人源1st鼠源2nd嵌合3rd人源10%鼠蛋白人源(无鼠蛋白)25%鼠蛋白100%鼠蛋白英夫利西单抗CDP571CDP870(certolizumab,Cimzia)MAK195阿达木单抗46技术进步:从鼠到全人源抗体鼠抗体0%人鼠47技术进步:从鼠到全人源抗体嵌合抗体75%人(鼠抗原结合区域与人抗体结合)鼠人48技术进步:从鼠到全人源抗体人抗体100%人人49修美乐®(阿达木单抗注射液)全球首个被批准的TNF全人单克隆抗体特异性结合TNF，通过阻断p55和p75细胞表面TNF受体中和其生物功能。不结合淋巴毒素。长半衰期(12-14天)Ref.Adalimumab,SummaryofProductCharacteristics,(accessedDecember2008)中和细胞因子分子501997200220032004200520092006RA批准US02,EU03Crohn’sDisease批准US&EU2007Psoriasis批准US2007&EU2008首位受试者入选JIA批准US200820072008PsA批准US&EU2005AS批准US&EU2006RA中国注册临床2007-2008修美乐®（阿达木单抗注射液）-12年临床试验史，全球被批准6大适应症，超过40万使用患者AS中国注册临床2009-51修美乐（阿达木单抗注射液）荣膺2007年度Galen“最佳生物技术产品”奖评选委员会包括11位著名的科学家（其中7位为诺贝尔奖获奖者）Galen奖“…被誉为制药界的诺贝尔奖.是行业最高荣誉之一，旨在褒奖医疗、科学在研究与创新领域所取得的卓越贡献。”修美乐®荣膺2007年盖伦奖52修美乐®（阿达木单抗注射液）-简介首个被批准的TNFα全人单克隆抗体对TNF具有高度亲和力和选择性进入临床研究超过12年全球被批准6大适应症，超过40万使用患者预充式针剂，两周一次，皮下注射，使用方便荣膺2007年度盖伦“最佳生物技术产品”奖全人53超过12年临床研究证明修美乐®用于RA疗效持久稳定未使用过MTX者MTX治疗效果欠佳者TNF抑制剂治疗效果欠佳者与其他DMARD合用与MTX合用单用ReActReActReActReActSTARDE019ARMADAReActSTARM04-705(中国)011PREMIERPREMIERDANBIO研究:3种TNF抑制剂治疗RA的疗效、依从性的直接比较炎症通路的研究：Januskinase(JAK)andspleentyrosinekinase(SyK)inhibitor•小分子有机化合物，剂型的改进可以口服•均作用在细胞核内，抑制炎症分子合成的最后环节•SyK抑制剂：直接作用于滑膜的纤维母细胞，尤为关注•JAK抑制剂：特异性抑制炎症相关细胞（T和B细胞等）激酶的合成•副作用不同以往的药物（如腹泻、贫血、高血压等），安全性有待进一步观察发病机制的深入研究，新的治疗靶点不断涌现提出早期诊断的概念，推出初步的早期分类标准治疗体系初步形成，追求个体化目标治疗疗效判断体系不断完善By2012，EULARwillhaveprovidedstandardsofcareandfosteraccesstooptimalcareofpeoplewithmusculoskeletalconditionsinEuropeBreedveldFC.ForEULAR.TheEightEULAR2012Objectives.1.类风湿关节炎的诊断和缓解标准及其进展（刘栩，路晓燕，赵岩，栗占国）2.类风湿关节炎的治疗进展（张文，赵岩）中华内科杂志2010ACR-87标准的制定：不利于早期诊断•病例对照研究，262例RA，262例其它风湿病•RA平均病程7.7年•针对病程长、症状典型者OA32%SLE20%•其他40%PsA4%Arnettetal.,Arthritis&Rheumatism1988;31:315-24ACR-87标准的制定：不利于早期诊断Arnettetal.,Arthritis&Rheuma