癫痫药物治疗

中国癫痫临床诊疗指南劳动和社会保障部卫生部中华医学会中国抗癫痫协会癫痫的药物治疗现状和总体评估•治疗方法以药物为主•新诊断患者药物治疗发作控制率50~80%•药物治疗中存在的问题现状和总体评估•治疗方法以药物为主•新诊断患者药物治疗发作控制率50~80%•药物治疗中存在的问题•发作分类不正确•选择的药物对于发作是恰当的，但对于治疗的个体不合适•治疗剂量不恰当•有明显的副作用，却没有进行相应的调整•治疗缺口达60-70%传统AEDs•苯巴比妥（Phenobarbitone－PB)•苯妥英钠（Phenytoin－PHT)•卡马西平（Carbamazepine－CBZ)•丙戊酸钠（Sodiumvalproate－VPA)•扑米酮（Primidone－PRM)•乙琥胺（Ethosuximide－ESM)•氯硝西泮（Clonazepam－CZP)新型AEDs•非氨脂（Felbamate－FBM)•加巴喷丁（Gabapentin－GBP)•拉莫三嗪（Lamotrigine－LTG)•左乙拉西坦（Levetiracetam－LEV)•奥卡西平（Oxcarbazepine－OXC)•替加宾（Tiagabine－TGB)•托吡酯（Topiramate－TPM)•氨己烯酸（Vigabatrin－VGB)•唑尼沙胺（Zonisamide-ZNS）传统抗癫痫药的作用机制电压依赖性的钠通道阻滞剂增加脑内或突触的GABA水平选择性增强GABAA介导的作用直接促进氯离子的内流钙通道阻滞剂其它卡马西平++？+苯二氮卓类+++（L型）苯巴比妥++++？苯妥英钠++？+扑米酮++++？丙戊酸钠？+？+（T型）++新型抗癫癎药的作用机制电压依赖性的钠通道阻滞剂增加脑内或突触的GABA水平选择性增强GABAA介导的作用直接促进氯离子的内流钙通道阻滞剂其它非氨脂+++++（L型）+加巴喷丁？？＋＋（N型，P/Q型）？拉莫三嗪+++＋＋（N，P/Q，R，T型）+左乙拉西坦？++（N型）++奥卡西平++？＋（N，P型）+替加宾++托吡酯+++++（L型）+氨己烯酸++唑尼沙胺++？＋＋（N，P，T型）抗癫痫药的药代动力学特征理想的AEDs应具有以下特征：-生物利用度完全且稳定-半衰期较长，每日服药次数少-一级药代动力学特征，即剂量与血药浓度成比例变化-蛋白结合率低，并且呈饱和性-无肝酶诱导作用-无活性代谢产物传统抗癫痫药的药代动力学特征生物利用度（％）一级动力学蛋白结合率（％）半衰期（h）血浆达峰浓度时间（h）活性代谢产物对肝酶的作用卡马西平75－85是65－8525-34(初用药)8－20(几周后)4－8有诱导自身诱导氯硝西泮80是8520－601－4有苯巴比妥80－90是45－5040－901－6无诱导苯妥英钠95否9012-223-9无诱导扑米酮80~100是20-3010-122-4有间接诱导丙戊酸钠70-100否90-958-151-4有抑制新型抗癫痫药的药代动力学特征生物利用度（％）一级动力学蛋白结合率（％）半衰期（h）血浆达峰浓度时间（h）活性代谢产物对肝酶的作用非氨脂≧80是3014-251-4有抑制加巴喷丁～60否05-72-3无无拉莫三嗪98是5515-302-3无无左乙拉西坦～100是06-80.6-1.3无无奥卡西平～95是408-254.5-8有弱诱导替加宾≧90是964-130.5-1.5无无托吡脂≧80是1320-302-4无抑制氨己烯酸≧60是05-81-3无无唑尼沙胺≧50否5050-702-6无无开始药物治疗的指征•AEDs应该在癫痫的诊断明确之后开始使用•在出现第二次无诱因发作之后应该开始AEDs治疗•一些特殊情况可以在首次发作后考虑开始AEDs治疗•发作间歇期太长（1年以上甚至更长），可以暂时推迟药物治疗•有明确促发因素的发作，并不需要立刻开始AEDs治疗。首次发作后开始AEDs治疗的情况•并非真正的首次发作•有预示再次发作风险的因素•典型的临床表现及脑电图特征提示某些特殊的癫痫综合征，如：Lennox-Gastaut综合征、婴儿痉挛等•患者本人及监护人认为再次发作难以接受抗癫痫药物的选择•根据发作类型和综合征的选药原则•部分AEDs可能使某些发作类型加重，应尽量避免使用•苯巴比妥：可用于经济欠发达地区，没有条件使用其他更好的AEDs的惊厥性癫痫患者根据发作类型的选药原则•部分性发作的单药治疗：CBZ、VPA、LTG、TPM、PB、LEV、ZNS、GBP•各种类型的全面性发作的单药治疗：VPA、LTG、TPM、LEV•发作分类不确定：VPA、LTG、TPM、LEV•部分性癫痫的添加治疗：所有新型AEDs根据发作类型的选药原则发作类型一线药物二线药物可以考虑的药物可能加重发作的药物强直阵挛VPALEV、TPMPB、PHT失神VPA、LTGTPMCBZ、OXC、PB、GBP肌阵挛VPA、TPMLEV、CZP、LTGCBZ、OXC、PHT、GBP强直VPALEV、CZP、LTG、TPMPB、PHTCBZ、OXC失张力VPA、LTGLEV、TPM、CZPPBCBZ、OXC部分性(有/无继发全面性）CBZ、VPA、OXC、LTGLEV、GBP、TPM、ZNSPHT、PB根据综合征类型的选药原则癫痫综合征一线药物二线药物可以考虑的药物可能加重发作的药物儿童失神VPA、LTGLEV、TPMCBZ、OXC、PHT青少年失神VPA、LTGLEV、TPMCBZ、OXC、PHT青少年肌阵挛VPA、LTGLEV、TPM、CZPCBZ、OXC、PHT仅有全面强直阵挛发作VPA、CBZLEV、OXCCZP、PB部分性癫痫VPA、CBZ、TPM、LTG、OXCLEV、GBP、PHTPB婴儿痉挛类固醇CZP、VPA、TPM、LTGCBZ、OXCL-G综合征VPA、TPMLEV、CZPCBZ、OXC根据综合征类型的选药原则癫痫综合征一线药物二线药物可以考虑的药物可能加重发作的药物伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫VPA、CBZ、LTB、OXCLEV、TPM伴枕部爆发活动的儿童良性癫痫VPA、CBZ、LTB、OXCLEV、TPM婴儿期严重肌阵挛癫痫VPA、TPM、CPZLEVCBZ、OXC慢波睡眠中持续棘慢波VPA、类固醇、LTG、CPZLEV、TPMCBZ、OXC获得性癫痫性失语VPA、类固醇、LTGLEV、TPMCBZ、OXC肌阵挛站立不能癫痫VPA、TPM、CPZLEV、LTGCBZ、OXC单药治疗的原则•强调单药治疗的原则•当首选的一种一线药物已达最大可耐受剂量仍然不能控制发作，可换另一种一线或二线药物治疗•如果两次单药治疗无效，再选第三种单药治疗获益的可能性很小，预示属于难治性癫痫的可能性较大，可以考虑合理的多药治疗。方案简单，依从性好；药物不良反应相对较少；致畸性较联合用药小；方便对于疗效和不良反应的判断；无药物之间的相互作用；减轻经济负担。合理的多药治疗•两次单药治疗后仍不能很好控制多药治疗•对药物的作用机制、药代动力学特点以及与其他药物之间的相互作用有所了解选择不同作用机制的药物避免有相同的不良反应、复杂的相互作用和肝酶诱导的药物合用•如果联合治疗仍不能获得更好的疗效，应注意药物疗效及其不良反应之间的利弊平衡抗癫痫药物的调整•从较小的剂量开始，缓慢的增加剂量直至发作控制或至最大可耐受剂量。多数患者不需要用至最大可耐受剂量•出现剂量相关的副作用，可暂时停止增加剂量或酌情减少当前用量，待副作用消退后再继续增加量至目标剂量•合理安排服药次数：方便治疗，提高依从性，保证疗效，减少不良反应表现•AEDs治疗失败－检查患者的依从性－重新评估癫痫的诊断－选择另一种有效且副作用较小的，逐渐加量至发作控制或最大可耐受剂量常用抗癫痫药物使用方法及有效血药浓度起始剂量增加剂量维持剂量最大剂量有效浓度服药次数(次/日)卡马西平成人100~200mg/d逐渐增加400~1200mg/d1600mg/d4~12mg/L2～3儿童5岁5mg/(kg.d)6~12岁100mg/d5~7天增加1次每2周增加1次10~20mg/(kg.d)400~800mg400mg1000mg23~4氯硝西泮成人1.5mg/d0.5~1mg/3d4~8mg/d20mg/d3儿童10岁以下或体重30kg,0.01~0.03mg/(kg.d)0.03~0.05mg/kg/3d0.1~0.2mg/(kg.d)20－90ug/L2~3苯巴比妥成人90mg/d极量250mg/次,500mg/d15~40mg/L1~3儿童3~5mg/(kg.d)1~3苯妥英钠成人200mg/d逐渐增加250－300mg/d10~20mg/L2~3儿童5mg/(kg.d)逐渐增加4~8mg/(kg.d)250mg2~3常用抗癫痫药物使用方法及有效血药浓度起始剂量增加剂量维持剂量最大剂量有效浓度服药次数（次/日）扑痫酮（扑米酮）成人50mg/d,1次晚服逐渐增加750mg/d1500mg/d3儿童8岁以下50mg/d,1次服5mg/(kg.d);8岁以上同成人逐渐增加375~700mg/d或10~25mg/(kg.d)3丙戊酸钠成人5~10mg/(kg.d)逐渐增加600~1200mg/d1800mg/d50~100mg/L2~3儿童15mg/(kg.d)20~30mg/(kg.d)15~30mg/kg/天2~3加巴喷丁成人300mg/d300mg/d900~1800mg/d2400~3600mg/d3儿童老人12岁以下剂量未定，12岁~18岁剂量同成年人首次剂量由肌肝清除率决定30－90mg/d常用抗癫痫药物使用方法及有效血药浓度起始剂量增加剂量维持剂量最大剂量有效浓度服药次数（次/日）拉莫三嗪单药治疗成人50mg/d25mg/w100~200mg/d500mg/d2儿童0.3mg/(kg.d)0.3mg/(kg.d)2~10mg/(kg.d)2与肝酶诱导类的AEDs药物合用成人50mg/d50mg/2w100~200mg/d2儿童0.6mg/(kg.d)0.6mg/(kg.d)5~15mg/(kg.d)2与丙戊酸类药物合用成人12.5mg/d12.5mg/2w100~200mg/d2儿童0.15mg/(kg.d)0.15mg/(kg.d)1~5mg/(kg.d)2常用抗癫痫药物使用方法及有效血药浓度起始剂量增加剂量维持剂量最大剂量有效浓度服药次数（次/日）左乙拉西坦（尚无4岁以下儿童的使用资料）成人1000mg/d500~1000mg/2w1000~4000mg/d2奥卡西平成人300mg/d300mg/w600~1200mg/d2400mg/d2儿童8~10mg/(kg.d)10mg/(kg.d)20~30mg/(kg.d)45mg/(kg.d)2托吡酯成人儿童25mg/d0.5~1mg/(kg.d)25mg/w0.5~1mg/(kg.d)100~200mg/d3~6mg/(kg.d)2唑尼沙胺成人100~200mg/d100mg/1~2w200~400mg/d2儿童2~4mg/(kg.d)2~4mg/(kg.w)4~8mg/(kg.d)2抗癫痫药物的不良反应•所有的AEDs都可能产生不良反应，其严重程度在不同个体有很大差异•最常见的不良反应包括对中枢神经系统、对全身多系统的影响和特异体质反应。可以分为四类：-剂量相关的不良反应-特异体质的不良反应-长期的不良反应-致畸作用传统抗癫痫药物常见的不良反应药物剂量相关的副作用长期治疗的副作用特异体质副作用对妊娠的影响卡马西平头晕、视物模糊、恶心、困倦、中性粒细胞减少、低钠血症低钠血症皮疹、再生障碍性贫血、stevens－Johnson综合征、肝损害FDA妊娠安全分级D级,能透过胎盘屏障，可能导致神经管畸形氯硝西泮常见：镇静（成人比儿童更常见）、共济失调易激惹、攻击行为、多动（儿童)少见，偶见白细胞减少FDA妊娠安全分级D级,能透过胎盘屏障，有致畸性及胎儿镇静、肌张力下降苯巴比妥疲劳、嗜睡、抑郁、注意力涣散、多动、易激惹（见于儿童）、攻击行为、记忆力下降少见皮肤