抗精神病药

第十四章抗精神失常药精神障碍袭向现代人全球有近四分之一，我国亦有10%的人受到失眠,抑郁症,精神分裂症的困扰精神障碍简介精神障碍（精神失常）精神病神经症精神分裂症情感障碍躁狂症抑郁症焦虑症精神活动和行为的紊乱,表现为情感、思维和行为异常精神分裂症躁狂症抑郁症焦虑症精神活动失调，情感、思维和行为与外界不协调。所谓“分裂”即病人的精神活动和行为与客观现实相脱离。情绪高涨，联想迅捷，动作增多情绪低落，反应迟钝，动作减少，悲观厌世，还有自杀倾向神经衰弱和癔病，焦虑不安抗精神病药抗躁狂药抗抑郁药抗焦虑药第一节抗精神病药精神分裂症（schizophrenia）：精神病或精神障碍的一种主要类型。阳性症状（positivesymptoms）:妄想、幻觉、思维紊乱阴性症状（negativesymptoms）:思维贫乏、情感淡漠，社交能力低下精神分裂症概述精神分裂症在精神疾病中是一组最多见的疾病，在精神科的门诊及住院部本病患者约占就诊人数的2／3。大多数患者在年富力强的青年时期起病，以25岁左右为最多，也有不少在15～40岁之间的少年和壮年时间起病，大多起病缓慢，少数呈急性或亚急性。精神疾病的发病机制与脑内神经递质的异常有关。例如，精神分裂症时:脑内5-HT能系统功能的缺损GABA神经元的退变NA功能的不足脑内DA系统功能亢进兴奋性氨基酸系统功能低下因此有学者提出了精神分裂症发病的许多假说，其中多巴胺功能亢进假说得到较多学者的认可。精神疾病的发病机制1.精神分裂症病人应用L-Dopa促使病情恶化2.精神分裂症患者DA-羟化酶较正常人低，故减少DA转化成NA，实际增加DA含量3.苯丙胺、哌醋甲酯、可卡因长期应用可引起精神症状，因它们促进DA释放和抑制DA再摄取4.精神分裂症病人死后发现脑组织D2受体数增加5.应用氯丙嗪等D2受体阻断药可缓解症状多巴胺功能亢进假说的证据近年来应用重组DNA技术确定脑内存在5种DA亚型受体，但在药理学上，D5符合D1，D3、D4符合D2，因此分别称为：D1样受体——D1、D5D2样受体——D2、D3、D4脑内DA受体及其亚型1、中脑-边缘系统：与情绪和行为功能有关2、中脑-皮质系统：与抗精神病作用和联想有关，与认知、思想、感觉、理解、推理能力和联想有关细胞体位于中脑顶盖，投射到边缘前脑和额叶的广泛区域以及大脑皮层，与思维、精神、情绪和行为活动有关。中枢神经系统共有四条多巴胺通路抗精神病药物治疗作用相关3、黑质-纹状体（D1、D2样受体）：细胞体集中在黑质，神经纤维到达纹状体。该通路与锥体外系功能活动有关，是锥体外系运动功能的高级中枢。正常情况下起抑制作用，与起兴奋作用的胆碱能神经处于平衡协调状态。DA↓——帕金森病（帕金森综合征）DA↑——不自主运动（手足徐动症、舞蹈病）4、结节-漏斗部（D2样受体）：与内分泌功能有关神经元的细胞体位于下丘脑弓状核，神经纤维至正中隆起，与垂体前叶内分泌机能活动有关。该部位DA受体被阻断,可引起内分泌机能紊乱。另外，延髓化学感受区（chemoreceptortriggerzone,CTZ）也有多巴胺D2受体分布，兴奋该受体有催吐作用。抗精神病药物不良反应相关锥体外系反应阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的D2样受体，如吩噻嗪类。但可致锥体外系的副作用，这是由于阻断黑质—纹状体通路的D2样受体所致。还阻断5-HT受体，如氯氮平和利培酮，几无锥体外系的副作用。抗精神病药物作用机制抗精神病药药物分类（antipsychoticdrugs）按化学结构分1．吩噻嗪类脂肪胺类：如氯丙嗪哌嗪类：如奋乃静、三氟拉嗪哌啶类：如硫利达嗪2．硫杂蒽类：如氯普噻吨、氟哌噻吨3．丁酰苯类：如氟哌啶醇、氟哌啶4．二苯氧氮平类：如氯氮平5．苯酰胺类：如舒必利、泰必利等6．二苯丁哌啶类：如哌迷清、五氟利多分类代表药作用特点第一代抗精神分裂症药吩噻嗪类氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、硫利达嗪、三氟拉嗪多巴胺D2受体阻断药，还可阻断肾上腺素、胆碱等受体。对精神分裂症阴性症状疗效不佳，可引起较严重的锥体外系反应、迟发性运动障碍、催乳素水平增高等不良反应，对患者的认知功能改善较差。丁酰苯类氟哌啶醇、五氟利多硫杂蒽类氯普噻吨苯酰胺类舒必利第二代抗精神分裂症药苯二氮卓类氯氮平D2受体阻断药，还有较强的5-HT2受体阻断作用。对阳性症状、阴性症状都有较好疗效，较少影响认知功能，锥体外系反应低，导致迟发性运动障碍、催乳素水平升高的程度轻、镇静作用较小。苯异恶唑利培酮硫苯二氮卓类奥氮平按作用特点分：氯丙嗪chlorpromazine（冬眠灵wintermine）本品是传统抗精神病药物的代表，为临床常用药物之一。有较强的镇静作用、控制兴奋躁动和抗幻觉妄想作用。主要阻断脑内多巴胺受体，是其抗精神病作用机理，也是长期应用产生不良反应的基础一、吩噻嗪类药理作用体内过程临床应用不良反应禁忌症主要肾脏排泄，排泄缓慢，停药后数周仍可检测到其代谢产物口服吸收不规则，受多因素影响。口服或注射均易吸收，口服2-4h后血药浓度达Cmax肝脏代谢主要经肝微粒体代谢酶代谢和与葡萄糖醛酸结合，首过效应明显。90％与血浆蛋白结合，高亲脂性易透过血脑屏障，脑内药物浓度高吸收分布代谢排泄氯丙嗪体内过程血药浓度个体差异明显坚持剂量个体化氯丙嗪阻断的受体种类：DA受体（D2）：抗精神病M-受体：抗胆碱作用（口干、便秘、排尿困难等）-受体：致体位性低血压、镇静H1-受体：镇静5-HT受体：潜在的抗精神病氯丙嗪药理作用机制氯丙嗪药理作用对内分泌系统的作用对中枢神经系统的作用对植物神经系统的作用抗精神病作用镇吐作用对体温调节的作用加强中枢抑制药的作用抗精神病作用（神经安定作用）对中枢神经系统有较强的抑制作用，称为神经安定作用精神分裂患者服用后能迅速控制兴奋躁动症状，连续应用使之恢复理智，情绪安定、生活自理机理：主要通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2样受体而发挥抗精神病作用由于同时阻断黑质纹状体中的DA受体，常不同程度引起锥体外系的副作用对中枢神经系统的作用氯丙嗪药理作用镇吐作用作用强，小剂量即可抑制去水吗啡引起的呕吐。但不能对抗前庭刺激引起的呕吐机理：小剂量阻断延脑催吐化学感受区D2受体大剂量则直接抑制呕吐中枢对中枢神经系统的作用氯丙嗪药理作用对体温调节的作用抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，机体随环境温度变化而升降降温特点：不但降低发热者体温，还能降低正常人体温（注意与解热镇痛药比较）对中枢神经系统的作用氯丙嗪药理作用阻断-受体：使血压下降（可致体位性低血压）易产生耐受性阻断M-受体：作用较弱（口干、便秘、排尿困难等副作用）对植物神经系统的作用氯丙嗪药理作用对内分泌系统的作用FSH、LH延迟排卵促性腺激素催乳素乳房肿大、泌乳催乳素抑制因子生长激素糖皮质激素抑制氯丙嗪阻断结节－漏斗系统的D2亚型受体，氯丙嗪药理作用巨人症治疗抗精神病作用（神经安定作用）动物：正常人：精神分裂患者：服用后能迅速控制兴奋躁动症状，连续应用使之恢复理智，情绪安定、生活自理。但对抑郁无效，甚至加重病情机理：阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2受体。镇吐作用作用强，小剂量即可抑制去水吗啡引起的呕吐。但不能对抗前庭刺激引起的呕吐。还可以治疗顽固性呃逆。机理：小剂量阻断延脑催吐化学感受区D2受体大剂量则直接抑制呕吐中枢。还能抑制呃逆调节中枢。对体温调节的作用抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，机体随环境温度变化而升降降温特点：不但降低发热者体温，还能降低正常人体温（注意与解热镇痛药比较）机理：加强中枢抑制药的作用氯丙嗪可加强全身性麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇等的作用，故上述药与氯丙嗪合用时须减量。•阻断-受体：可翻转肾上腺素的升压作用，同时还能抑制血管运动中枢，引起血管扩张，血压下降。易产生耐受性，副作用多，不用高血压的治疗。•阻断M-受体：作用较弱（口干、便秘、排尿困难等副作用）对植物神经系统的作用对内分泌系统的作用催乳素乳房肿大、泌乳卵泡刺激素黄体生成素延迟排卵催乳素抑制因子促性腺激素生长激素糖皮质激素制抑试用于巨人症1.精神分裂症2.呕吐和顽固性呃逆3.低温麻醉和人工冬眠氯丙嗪临床应用精神分裂症对急性患者效果显著，对慢性疗效差主要用于精神分裂症，对阳性症状型疗效较好，对阴性症状较差甚至加重病情不能根治，需长期用药甚至终生治疗呕吐和顽固性呃逆1.多种药物（强心苷、吗啡、四环素等）及各种疾病（尿毒症、恶性肿瘤）引起的呕吐。2.对顽固性呃逆也有效对晕动症（晕车、船）所致的呕吐无效，由前庭刺激引起，应用抗组胺药止呕低温麻醉和人工冬眠提高机体对缺氧的耐受力减轻机体对伤害性刺激的反应2、人工冬眠：多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥体温基础代谢组织耗氧量1、低温麻醉：配合物理降温氯丙嗪：D2受体阻断剂度冷丁：阿片受体激动剂异丙嗪：组胺受体激动剂人工冬眠合剂氯丙嗪不良反应常见不良反应锥体外系反应过敏反应急性中毒反应惊厥或癫痫其他常见不良反应中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力、药源性精神异常1、M受体阻断：口干、便秘、眼压升高2、α受体阻断：体位性低血压。可用去甲肾上腺素和阿拉明等药物治疗。禁用肾上腺素，因氯丙嗪可阻断受体，使肾上腺素的升压作用翻转为降压作用。内分泌系统：乳房肿大、闭经、生长减慢植物神经系统：急性肌张力障碍（acutedystonia）帕金森综合征：（parkinsonism）静坐不能（akathisia）DA受体阻断导致胆碱能神经功能相对亢进锥体外系反应抗胆碱药苯海索表现为肌张力增高、面容呆板、动作迟缓．肌肉震颤、流涎等；多出现在用药后第一至第五天。由于舌、面、颈及背部肌肉痉挛，患者可出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难。患者表现坐立不安、反复徘徊。迟发性运动障碍(迟发性多动症)（dyskinesia）DA受体数目、敏感性，突触前膜DA释放，黑质纹状体DA功能相对增强口-面部不自主的刻板运动：口,舌,咀嚼三联症；广泛性舞蹈样手足徐动症，停药后仍长期不消失服药3个月后出现。中枢抗胆碱药不但无效，反而使之加重。及时停药，可以恢复。急性中毒反应洗胃、对症处理、中枢兴奋药氯酯醒、严重者进行血透昏睡、血压下降至休克，心肌损害。昏迷至死。过敏反应多在颜面、躯干、四肢出现斑丘疹、多形性红斑或荨麻疹，停药后可消失。另外，还有光过敏、皮肤色素沉着等。其他可产生黄疸和肝功能障碍，与剂量无依赖性关系。多数病人可自行恢复。服药后6-12周内还出现白细胞减少有癫痫史、严重肝功能损害和肝昏迷患者禁用。伴有心血管病老年患者慎用。氯丙嗪禁忌症二、硫杂蒽类氯普噻吨chlorprothixene(泰尔登)抗精神分裂症、抗幻觉和妄想作用比氯丙嗪弱，但镇静作用强，抗肾上腺素和抗胆碱作用较弱。具有较弱的抗抑郁作用。临床用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症等。氟哌噻吨flupenthixol（三氯噻吨）抗精神病作用与氯丙嗪相似，镇静作用弱有特殊的激动效应。禁用于躁狂症病人。该药低剂量有一定的抗抑郁焦虑作用，也用于治疗抑郁症或伴有焦虑的抑郁症。三、丁酰苯类氟哌啶醇haloperidol口服易吸收，92%与血浆蛋白结合，有效血药浓度为4.2-20ug/ml,经肝药酶代谢。氟哌啶醇阻断D2受体作用强于氯丙嗪，抗躁狂、抗幻觉、抗妄想作用显著。可治疗躁狂症、精神分裂症。抗胆碱作用弱，降压作用较弱，锥体外系反应明显。四、二苯氧氮平类氯氮平clozapine是一种非典型或第二代的抗精神病药，抗精神病作用和镇静作用强。该药特异性阻断中脑边缘系统和中脑皮质系统D4亚型受体，而对黑质-纹状体系统的D2和D3亚型受体亲和力小，故锥外体系反应轻。氯氮平不良反应低血压、自主神经功能紊乱、体温升高、腹胀、心动过素、视物模糊和粒细胞减少等。锥体外系反应轻，尚未发现迟发行运动障碍的病例报道。五、苯酰胺类舒必利sulpiride（止呕灵）舒必利是一种选择性D2受体拮抗剂。【临床应用】精神分裂症幻觉妄想型，紧张型，镇吐作用比氯丙嗪强150倍。无镇静作用，对植物神经系统几