糖皮质激素在呼吸系统疾病的应用

糖皮质激素在呼吸系统疾病中的应用宜昌市中心人民医院呼吸内科官莉糖皮质激素的作用•抗变态反应炎症•免疫抑制•抗过敏•抗纤维化•抗毒素和抗休克长期使用糖皮质激素的不良反应糖皮质激素半衰期（血浆和生物）激素名称血浆半衰期（h)生物半衰期(h)HPA轴抑制时间（天）短效:可的松0.58-121.25-1.50氢化可的松1.68-121.25-150中效：泼尼松2.6-318-361.25-1.50泼尼松龙2-418-361.25-1.50甲泼尼松2-318-361.25-1.50长效：地塞米松3-636-542.75倍他米松3-636-543.25糖皮质类激素药理比较药物抗炎强度等效剂量(mg)水钠潴留程度短效糖皮质激素:半衰期(h)小于12可的松0.8250.8氢化可的松1201中效糖皮质激素：半衰期(h)12-36泼尼松450.8泼尼松龙450.8甲泼尼松540.5长效糖皮质激素：半衰期(h)大于36地塞米松20-300.750倍他米松25-300.60•肝功能状态对药物选择的影响–可的松和泼尼松需在肝脏转化成氢化可的松和泼尼松龙，严重肝病时宜用氢化可的松或泼尼松龙口服。–甲泼尼龙疗效不受肝功能影响，吸收后直接发挥作用。–氢化可的松为脂溶性，溶于50％乙醇中(100毫克／20毫升)，静脉滴注使用时用生理盐水或5％葡萄糖注射液500毫升稀释。肝病时不宜选用氢化可的松注射液–氢化可的松琥珀酸钠酯为氢化可的松水溶性溶液剂，吸收快，能迅速进入体内发挥作用，并可去除氢化可的松注射液含有的乙醇对肝脏的影响，因此，在肝病者宜选用氢化可的松琥珀酸钠注射液。泼尼松龙(强的松龙)vs.和泼尼松(强的松)有效性安全性水钠潴留作用略小于氢化可的松0.8倍中效激素，生物半衰期较短对HPA轴抑制作用较弱＞＞氢化可的松x4倍可用于抗炎治疗用量小于氢化可的松5mg﹕20mg可长期使用肝功能不全是否适用泼尼松龙∨泼尼松×有效性安全性水钠潴留作用小于氢化可的松和泼尼松龙中效激素，生物半衰期较短对HPA轴抑制作用较弱＞＞氢化可的松x5倍可用于抗炎治疗用量小于泼尼松龙4mg﹕5mg可长期使用＞泼尼松龙x1.25倍甲泼尼龙(甲强龙)肝功能不全可安全使用有效性安全性水钠潴留作用明显降低几乎为0长效激素，生物半衰期最长大于36小时对HPA轴抑制作用显著增加，最强＞＞＞氢化可的松x20-30倍抗炎治疗指数高等效剂量小0.6mg，0.75mg不能长期使用＞＞泼尼松龙x5-6倍＞＞甲泼尼龙x4-5倍地塞米松和倍他米松肝功能不全可安全使用糖皮质激素类药物临床应用指导原则（卫生部征求意见稿）•长期服用维持剂量：2.5-15mg/d（强的松）•小剂量：0.5mg/Kg/d（强的松）•中等剂量：0.5-1mg/Kg/d（强的松）•大剂量：1.0mg/Kg/d（强的松）•冲击剂量：7.5-30mg/Kg/d（以甲泼尼龙为例）糖皮质激素在呼吸系统疾病中应用糖皮质激素在呼吸系统疾病中应用特发性肺纤维化（IPF）结节病真菌感染结核病IPF2011年特发性肺纤维化（IPF）循证医学最新诊治指南解读ATS/ERS/JRS/ALAT至今尚无肯定有效的药物治疗，新指南将大多数治疗措施改为不同强度的推荐意见•强弱备注推荐长期氧疗肺移植肺康复训练（适用于多数IPF患者，但少数患者并不适用）大多数急性加重的IPF患者，应使用皮质激素，但少数患者不适用无症状的食道反流，大多数应该治疗，少数可不予治疗不推荐糖皮质激素秋水仙碱环孢素A糖皮质激素+免疫抑制剂γ-干扰素波生坦依那西普糖皮质激素＋N-乙酰半胱氨酸＋硫唑嘌呤单用N-乙酰半胱氨酸抗凝药物吡非尼酮机械通气（上述措施少数患者可尝试使用）大多数IPF患者合并的肺高压不应治疗，少数人可治疗英联邦国家制定的指南（2008）•推荐小剂量激素+免疫抑制剂+大剂量N-乙酰半胱氨酸作为标准治疗方案。•需要指出的是：由于激素有较多副作用，而且对于IPF的疗效并不确切，因此对于年龄70岁，极度肥胖，伴有心脏病，未控制的高血压、糖尿病、精神疾患和骨质疏松症的患者，则不适合给予糖皮质激素治疗。•另外有严重的蜂窝肺以及HRCT缺乏磨玻璃征象时，提示患者病情已经处于晚期，此时治疗的意义也不大。国内使用激素治疗IPF的经验•不单独使用激素，联合AZA或者CTX再加上大剂量NAC，如有条件辅助中药方剂治疗。•起始剂量要恰当，过大（0.5mg/kg)或者过小（20mg/d)剂量以及不联合免疫抑制剂均不合适。•注意临床疗效的观察，应要求患者在开始激素治疗的第一月末和第三个月末，复查胸部HRCT、肺功能和动脉血气分析，如有条件还可进行六分钟步行试验，若患者处于好转和稳定状态，则继续使用激素治疗，如恶化则逐渐停止激素治疗。•注意药物的副作用，定期复查肝功能和血常规。•严格掌握激素的适应症，对于岁数大，有激素使用的禁忌症以及肺部病变处于晚期的患者，尽量不再使试用激素治疗。结节病结节病的糖皮质激素治疗•结节病的治疗并非每位患者皆需要，并且要强调治疗的个体化。•2-5年的随诊观察。•尚无标准化的临床指南。•各种治疗药物间缺少相互客观的比较。•由于皮质激素的副作用，对备用药也当了解。结节病的自然缓解结节病患者临床过程和表现差异大，自然缓解率高，总的自行缓解率可达70%，其中Ⅰ期患者自然缓解率约60-90%，Ⅱ期患者自然缓解率40-70%，而治疗药物相关副作用也多见，导致结节病治疗的指征一直存在争议。结节病的治疗糖皮质激素的应用•虽为一线用药，缺少前瞻性、随即观察以推荐最合宜的剂量，疗程和撤药方案•主要有效依据为：肺结节病（胸部影像学、肺功能和症状）•专家推荐起始剂量为：20-40mg/d•对神经和心脏结节有人主张大些剂量，但不能肯定究竟是要加大剂量还是因为起效缓渐结节病的治疗糖皮质激素的撤退和维持•将糖皮质激素减量至最小维持剂量控制症状的剂量很重要，专家推荐泼尼松≤10mg/d为恰当，但是必须注意个体化•一般需要3-4周，而撤减至维持量要1-3个月•治疗疗程长短意见不一，有人认为起始剂量治疗后半年即可停药，但有意见认为当治疗维持一年以上时复发较少结节病的治疗长期使用糖皮质激素副作用•体重增加•8%患者新发糖尿病•机会性感染的预防：带状疱疹，PJP•骨丢失结节病患者较其他服用皮质激素的患者发生骨质疏松的危险性高•结核病的问题结节病的治疗结节病的复发•在停药或者减药过程中复发者，报告发生率14-74%，观察人群差异可能是差别原因•因皮质激素治疗病情缓解者复发率高于自然缓解者•减药复发、严重激素毒副作用反应和症状不能被控制患者可考虑激素替代药结节病的备用药物•细胞毒药物：甲氨蝶呤环磷酰胺硫唑嘌呤•抗疟药物羟氯喹皮肤和粘膜结节病（如鼻结节病）效果较好，对肺结节有一定的作用•TNF-∝抑制剂：英夫利昔单抗真菌病真菌病的应用减轻药物的不良反应以两性霉素B静脉滴注或者鞘内给药时抗过敏反应由曲菌引致肺部过敏炎症（过敏性肺泡炎、变应性支气管肺曲菌病）肺孢子菌肺炎（PCP)外源性过敏性肺泡炎激素治疗适应症.对有持续症状和肺功能减退的过敏性肺泡炎患者。.治疗首先脱离或者避免抗原接触。急性型亚急性型慢性型泼尼松30-60mg/d或甲泼尼龙24-48mg/d，1-2周后或者病情改善后逐渐减量。泼尼松30-60mg/d。2周后逐步减量，3个月后泼尼松减量为15-30mg/d，缓慢减量至最低剂量，隔日1次。治疗同亚急性期，但疗效较差。疗程4-6周疗程6个月变应性支气管肺曲菌病（ABPA)ABPA是机体对寄生于支气管内的曲霉发生的变态反应性炎症，常见症状为喘息。2008年美国感染学会在曲霉病诊治指南中将ABPA的诊断定为7项主要标准：(1)支气管堵塞症状发作(哮喘)；(2)外周血嗜酸粒细胞增多；(3)曲霉变应原速发性皮肤试验阳性；(4)血清曲霉变应原沉淀抗体阳性；(5)血清总IgE浓度增高；(6)肺部影像学检查存在或以前曾有肺部浸润影；(7)中央型支气管扩张。次要诊断标准包括：(1)痰涂片和／或培养反复找到曲霉；（2)咳出棕色粘液栓或斑片的病史；（3)血清曲霉特异性IgE抗体增高；(4)曲霉变应原速发性皮肤试验阳性。变应性支气管肺曲菌病的激素治疗急性期泼尼松0.5mg/Kg(或者等效剂量甲泼尼龙）1次/日，连续2周后或监测肺部阴影改善后减量，泼尼松0.5mg/Kg，1次/隔日，逐渐减量。疗程因人而异，一般疗程6-8周。慢性期：同急性期，但是使用最小剂量维持时间长。抗曲菌治疗药物：伊曲康唑。肺孢子菌肺炎（PCP)激素治疗适应症•HIV感染合并PCP应使用激素治疗•中重度PCP患者血氧分压70mmHg或者BALF中心粒细胞10%用法泼尼松：40mg，1次/12小时5天泼尼松：40mg，1次/日5天泼尼松：20mg，1次/日11天或者甲泼尼龙静脉滴注，剂量为口服量的75%首选治疗：甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMZ)剂量TMP160mg-SMZ800mg，1次/8小时疗程：2-3周棘白菌素类抗真菌药卡泊芬净也有效结核病糖皮质激素在结核病中的应用规范利非特异性抗炎和抗毒作用，减少渗出和炎性细胞浸润，稳定细胞内溶酶体，保护线粒体；结核病理改变如充血、渗出和水肿等得到恢复、减轻，同时缓解支气管痉挛，使肺通气功能获得改善弊抑制吞噬细胞和吞噬功能，使结核菌得以活跃繁殖引起病变进一步加重糖皮质激素类药物临床应用指导原则（卫生部2011）•结核性心包炎积极抽取心包积液，化疗的同时，应常规给予泼尼松20-30mg/d总疗程不超过6周•结核性脑膜炎或脑膜脑炎早期在全身化疗基础上给予泼尼松30-40mg/d•结核性胸膜炎及腹膜炎不作为常规治疗，只在中毒症状无缓解，危及患者重要脏器功能时，可加用糖皮质激素•血型播散型肺结核泼尼松30mg/d总疗程不超过8周糖皮质激素类药物临床应用指导原则（卫生部2011）结核病患者糖皮质激素应用的剂量、用法和疗程目前主张在达到治疗目的的情况下尽可能应用低剂量、短疗程，必要性使用大剂量一般为20-30mg/d，疗程1-3个月尽量采用早晨一次顿服的方法，以减少药物不良反应中华医学会指南血型播散型肺结核常用于中毒症状严重有呼吸困难，重症急性和亚急性血型播散型肺结核患者，在应用有效抗结核药物的同时可使用肾上腺皮质激素，成人常用泼尼松30-40mg，小儿每日1mg/kg，清晨顿服或分次服用，3-4周后减量，疗程8-10周。可减轻中毒症状，降低变态反应，减轻炎症，促进渗出病变吸收，但激素不能缩短结核病疗程，应注意激素的不良反应。结核性胸膜炎急性结核性渗出性胸膜炎患者中毒症状较严重，胸腔积液较多，可在化疗和抽液治疗的同时应用泼尼松治疗，每日30-40mg，分3-4次口服，待体温正常，全身中毒症状消失，胸腔积液逐渐吸收后逐渐减量，一般疗程为4-6周，治疗时要注意激素的禁忌症和副作用，对胸膜炎已转为慢性者，不宜使用激素。中华医学会指南结核性脑膜炎持续高颅压不能缓解者，除口服泼尼松30-40mg/d外，可静滴地塞米松10mg，1次/日(5-7天）和每周2-3次椎管注药治疗（缓慢放脑脊液，并椎管内缓慢注入异烟肼0.1，地塞米松3-5mg)。初治者的全身化疗：给予强化期3个月（HREZS)，继续期9个以上HREZ化疗，异烟肼可加到0.5-0.6/日，泼尼松30-40mg/d（病情稳定后可减量，总疗程3个月为宜）。抗结核总疗程12-18个月。结核性心包炎在急性期，抗结核治疗的同时，应用皮质类固醇能明显改善临床症状，减少心包穿刺，显著降低缩窄性心包炎的发生，减少心包切除术和降低死亡率，成人常用泼尼松30-60mg/d，4周后逐渐减量，总疗程10-12周，治疗时注意激素的禁忌症和副作用。中华医学会指南结核性腹膜炎渗出型结核性腹膜炎合并肠结核、渗出型结核性腹膜炎趋于化脓或干酪性结核性腹膜炎不用激素。气管结核对结核分支杆菌感染呈超敏状态和儿童纵膈淋巴结结核引起的气管、支气管结核可酌情给予激素治疗。国外指南WHO2009年第4版结核病指南除非怀疑耐药存在，结核性脑膜炎和心包结核需辅以激素治疗英国