肝脏生化实验分析与肝病诊断思维

中华医学会第九次全国消化系统疾病学术会议肝功能指标的临床解读——肝脏生化试验的分析与监测共识意见(草案)2早晨空腹时采集，待测时间一般≤3天适时重复检测偶然或剧烈活动后↑高度怀疑实验室检查有误仅有单项肝脏生化试验指标轻度异常肝病可能有2项以上检测指标出现异常反复持续异常时所有结果均必须结合临床进行解释一、LBT检测的影响因素及注意事项3氨基转移酶碱性磷酸酶γ-谷氨酰转移酶胆红素白蛋白血浆凝血酶原时间二、常用肝脏生化试验的临床评价4ALT肝细胞含量最多，其次为心肌、脑和肾其肝内浓度较血清高3000倍血清半寿期为47±10小时肝细胞损害的敏感指标氨基转移酶5AST主要分布于心肌，其次肝脏、骨骼肌和肾脏存在于胞浆(20%)和线粒体(80%)心肌梗死和慢性酒精性肝病等:线粒体型AST↑病毒性肝炎或其他肝病氨基转移酶6氨基转移酶ALT、AST水平高低与肝损害严重程度常常并不相关7氨基转移酶程度划分有利于鉴别诊断轻度(＜5×ULN)中度(＜10×ULN)：病毒性、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）重度(＞15×ULN)：病毒性、缺血性、急性药物或毒物诱导性、其他病毒感染、急性布-加综合征、肝小静脉闭塞病、妊娠期急性脂肪肝、肝梗死等8对于氨基转移酶升高＜2ULN患者如患者无症状，ALB、PT和TB正常，可暂时随访如重复检查证实血清氨基转移酶仍然升高，则按相应程序进行必要的鉴别诊断和处理氨基转移酶910氨基转移酶病因转氨酶变化急性病毒性肝炎数周至数月恢复正常药物或毒物诱导缺血性肝损伤：低血压、心律失常心肌梗死、出血高峰之后的24小时内下降≥50%7天后可降至正常胆囊、胆总管结石胆管阻塞解除后24～48小时内显著下降11推荐意见1、转氨酶活性升高是反映肝损害的敏感指标2、水平高低与肝损害的严重程度常常并不平行，且应注意骨骼肌、心脏、肾脏等其他组织器官病变3、“转氨酶升高”的含义是高于送检实验室推荐的正常上限水平。是否修订ALT和AST的传统正常上限值（ULN），目前还难统一意见氨基转移酶12推荐意见4、在肝细胞损害为主的急性肝损害中,划分转氨酶升高程度,有利于缩小鉴别病因诊断范围5、动态监测转氨酶有助于急性肝损害病程观察、病因鉴别6、AST/ALT比值升高有助于酒精性肝炎或肝病进展情况判断7、依据完整的病史，体格检查和选择性实验室和/或影像学检查,可以确定潜在的肝胆脏疾病或肝外疾病氨基转移酶13主要来自肝脏和骨骼，也可来源于胎盘、肠道或肾脏肝脏：→ALP主要分布于肝细胞的血窦侧和毛细胆管侧的微绒毛上，经胆汁排泄入小肠→胆汁排出不畅时，ALP升高。原因有：*毛细胆管压力亢进，诱导ALP产生*来自肝、肾、骨、肠等的ALP随胆汁流入血碱性磷酸酶14碱性磷酸酶生理因素妊娠3个月后周岁儿童以及10岁后青春期少年高脂饮食后病理因素：与肝胆疾病来源有一定的相关性轻度升高(≤3倍ULN)：对于判断胆汁淤积缺乏特异性显著升高(≥4倍ULN)：大约75%的长期胆汁淤积患者动态观察血清ALP活性有助于黄疸病情判断。如果血清中ALP持续低值，则阻塞性黄疸的可能性很小若血清胆红素逐渐升高，而ALP不断下降提示病情恶化15碱性磷酸酶ALP升高的疾病胆管部分梗阻结石或肿瘤原发硬化性胆管炎（PSC）和原发性胆汁性肝硬变（PBC）的早期肝脏浸润性疾病淀粉样变性，结节病，肝脓肿肝结核，及转移性肝癌肝外疾病骨髓纤维化，腹膜炎，糖尿病，亚急性甲状腺炎，胃溃疡肝外肿瘤骨肉瘤，肺、胃、头颈部和肾细胞癌卵巢癌，子宫癌和霍奇金淋巴瘤药物苯妥英纳16GGT存在于多种组织细胞膜，虽在肝内强度居第三位（肾胰肝），但GGT升高与肝病关系最为密切GGT在肝内分布于毛细胆管和整个胆管系统血清GGT升高主要见于肝胆胰疾病GGT活性在骨病时并不升高γ-谷氨酰转移酶17γ-谷氨酰转移酶GGT升高的疾病巴比妥类药物或苯妥英钠酗酒或酒精性肝病慢性阻塞性肺病肾功能不全急性心肌梗死后18推荐意见：排除生理因素以及骨骼疾病，ALP明显升高提示肝胆疾病GGT和ALP同时显著升高，说明ALP升高来源于肝胆疾病血清ALP明显升高帮助识别胆汁淤积相关疾病血清ALP活性轻度升高则可见于其他肝脏疾病单项ALP升高或以ALP升高为主的肝生化指标异常可见于多种情况，需要综合分析ALP、GGT1920血清胆红素程度：隐性黄疸：SB17.1但34.2umol/L轻度黄疸：SB34.2--171umol/L中度黄疸：SB171--342umol/L重度黄疸：SB342umol/L从程度到病因溶血性黄疸:85.5umol/L肝细胞性黄疸：17.1--171umol/L胆汁淤汁性黄疸：171umol/L21血清胆红素类型与疾病：非结合：溶血，先天性黄疸结合：胆汁淤汁性黄疸二者皆高：肝细胞性黄疸22推荐意见测定标本应避免光线照射TB不是评价肝功能异常的敏感指标，TB升高程度对判断黄疸病因诊断的价值不大肝细胞功能严重低下会导致以DB为主的高胆红素血症TB水平进行性升高提示病情加重或预后不良高胆红素血症的鉴别诊断需要结合其他肝脏生化指标和影像学检查综合分析血清胆红素23血浆含量最多的蛋白质，肝脏是唯一合成部位半衰期较长，约为20天，每天约4%被降解任何时间的血清白蛋白水平反映了此时该蛋白质合成与降解的速度及其分布容量。白蛋白24白蛋白临床意义：1）总蛋白含量对肝病诊断意义不大2）肝病时白蛋白下降：反映肝细胞受损严重，有效肝细胞数量下降。常见：肝衰竭(HepaticFailure)，重症慢性肝炎(Severeepatitis)，肝硬化(LiverCirrhosis)，肝癌(Hepatocellulararcinoma)3）球蛋白升高：慢性肝病主要为-球蛋白25白蛋白-球蛋白：1.不是肝细胞合成，不是慢性肝病特有指标2.-球蛋白升高主要见于：慢性炎症：结核等慢性传染病肿瘤：结缔组织病：狼疮等M球蛋白血症：骨髓瘤慢性肝病：26白蛋白低白蛋白血症肝病慢性肝病如肝硬化蛋白质丢失肾病综合征、烧伤蛋白质丢失性肠病白蛋白转化增加分解代谢状态、糖皮质激素蛋白质摄入减少营养不良、极低蛋白饮食慢性感染和恶性肿瘤27凝血酶原转变为凝血酶，致血浆凝固的时间外源性凝血系统较为灵敏和最常用的筛选试验反映肝脏合成凝血因子的能力用于评价急性肝损害的严重程度和预后根据Child-Pugh分级，反映预后、估测手术危险性PTa：凝血酶原活力，目前作为我国肝衰竭判断指标之一凝血酶原时间28推荐意见：反映肝病患者肝脏合成功能的主要指标但对肝病并无特异性，需要结合临床和其他指标综合判断皮下注射维生素K能否纠正PT，有助于临床判断病情。INR（国外习用）已用于监测口服抗凝治疗的患者，目前INR也用于评价终末期肝病，但是否适合于所有肝病患者仍有争议。ALB、PT29三、常见肝脏疾病的肝功能监测方案急性病毒性肝炎慢性乙型肝炎慢性丙型肝炎重型肝炎（肝衰竭）肝硬化药物性肝损伤非酒精性脂肪性肝病酒精性肝病自身免疫性肝炎原发性胆汁性肝硬化肝癌30急性期每3～7天监测一次肝脏生化指标，结合PT等指标及临床表现的变化判断病情发展少数患者可出现乏力加重、“胆酶分离”及PT延长等，提示有重型化倾向，应更密切地监测急性病毒性肝炎——甲肝、戊肝31在动态监测ALT等指标注意监测HBV血清标志物及HBVDNA等病毒指标，以判断是否发展为慢性急性病毒性肝炎——乙肝32血清ALT升高有三种不同的模式单相型(一过型)：病毒血症呈一过性，感染自限在血清ALT复常且HCVRNA转阴后，仍需每3～6个月监测肝脏生化指标及HCVRNA，持续1～2年，以确证病情康复双相型(间歇型或波动型)：病毒血症呈间歇性平台型(持续型)：病毒血症呈持续性急性病毒性肝炎——丙肝慢性化率较高33慢性乙型肝炎34慢性乙型肝炎35慢性乙型肝炎干扰素治疗在治疗初期3个月内，或在治疗过程中ALT明显升高时每2～4周监测一次血清ALT、AST和BILI等生化指标若ALT≥10ULN或出现黄疸，应立即停用若ALT水平趋于平稳，可每月监测一次。在治疗期间及治疗结束后12个月内每3个月左右对生化学、病毒学和血清学应答全面评估此外，还应注意定期检查血常规、尿常规、肾功能、血糖、甲状腺功能、精神状态的变化等36慢性乙型肝炎核苷(酸)类似物(NUC)治疗每3个月评估一次生化学、病毒学应答每3～6个月评估一次血清学应答ADV治疗者，尚应每3个月监测一次肾功能。LdT治疗者，尚应注意每3个月左右监测一次CK37肝硬化38肝硬化代偿期肝硬化——肝功能ChildA级若无明显炎症活动每3个月复查ALT等生化指标每3～6个月复查病毒复制指标每3～6个月进行HCC筛查若有炎症活动每2～4周复查一次ALT等生化指标每3个月复查病毒复制指标每3～6个月进行AFP及B超等检查39肝硬化失代偿期肝硬化——肝功能ChildB和C每1～2周复查一次肝脏生化指标每1～3个月复查病毒复制指标每1～3个月进行AFP及B超等检查40药物性肝损伤在可疑的药物性肝损伤中出现以下任何一项立即停用可疑药物＞8×ALT或AST＞5×ALT或AST，持续2周以上＞3×ALT或AST，并且＞2×TBL或INR＞1.5＞3×ALT或AST，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、EOS增多41药物性肝损伤转氨酶升高达到2～5ULN无症状者48～72h复查ALT、AST、ALP、TBL初始每周复查2～3次，如果异常肝脏血清生化指标稳定或下降，则可改为1～2周一次，直至恢复正常42非酒精性脂肪性肝病NAFLD如果能够排除病毒性肝炎和其他慢性肝病，NAFLD是肝血清酶学(ALT、AST和GGT)轻度升高最常见的原因NAFLD患者血清氨基转移酶通常处于正常范围内或仅轻度升高，AST/ALT小于0.8。43非酒精性脂肪性肝病NAFLD除非有效减肥否则短期内氨基转移酶水平很少波动ALT水平下降不能作为NAFLD好转的有效标志随肝纤维化进展，转氨酶逐渐下降并且AST/ALT＞1.3每6个月监测ALT、GGT、ALP，血脂以及空腹和餐后血糖等每年复查腹部和肝脏超声病程长的老年NAFLD患者尚需定期监测肝癌和动脉硬化相关指标44酒精性肝病ALT、AST升高但通常＜10ULNAST/ALT＞2对酒精性肝病的诊断有一定的意义GGT升高是识别酒精造成肝损伤的良好指标禁酒后ALT和AST明显下降，4周内可基本降至2ULN以下GGT活性亦可明显下降，但恢复较慢酒精性脂肪肝戒酒4～8周后其肝组织学可明显恢复45自身免疫性肝炎典型血清肝生化异常ALT、AST明显升高可伴有不同程度的血清胆红素升高ALP和GGT正常或轻度升高若ALP＞2ULN或GGT＞5ULN需考虑是否与PBC重叠46自身免疫性肝炎免疫抑制剂治疗的适应证氨基转移酶水平＞10ULN上限者或血清氨基转移酶水平＞5ULN，同时血清丙种球蛋白水平高于＞2ULN47自身免疫性肝炎治疗后血清转氨酶和胆红素水平下降反映病变活动减轻转氨酶是评价自免肝治疗效果的一个重要指标以最小剂量强的松治疗达到血清生化持续缓解（ALT正常）是治疗的理想目标对部分复发的患者，为避免长期使用激素的严重副作用，控制ALT在2～3ULN内，被认为是可接受的疗效以PT和蛋白质合成指标判断肝脏合成功能改善情况以血清球蛋白或IgG水平判定免疫应答的抑制48自身免疫性肝炎治疗初期每2～4周监测一次病情稳定者，每1～3月监测一次若转氨酶水平升高＞3ULN应考虑复发采用激素治疗需同时监测血糖、血脂等采用免疫抑制剂治疗则需监测血常规撤药后复发在成人及儿童患者中较常见，应每1～3个月定期监测血清氨基转移酶、胆红素、ALB、PT和丙种球蛋白水平49原发性胆汁性肝硬化PBCPBC典型