恶性综合征与5HT综合征

恶性综合征与5HT综合征恶性综合征（NMS）•一组和神经阻滞剂有关•以高热、意识障碍、肌肉强直、木僵•多种植物N症状•大量出汗、心动过速等•为主要临床特征的综合征•Delay(1952)氯丙嗪对体温的影响•Delay(1960)氟哌叮醇导致的高热、大汗、脱水•1968：NLP所至NMS恶性综合征（NMS）的发病机制•NMS发病机制不明，•与抗精神病药物导致中枢神经调节机制改变有关；•与药物对骨骼肌毒性作用有关。恶性综合征（NMS）的发病机制•Henderson和Wooten首先提出的中枢黑质纹状体途径多巴胺受体阻滞是最为广泛接受的观点。恶性综合征（NMS）的发病机制•抗精神病药物•1、阻滞视丘下部多巴胺受体可影响体温调节，•2、阻滞纹状体多巴胺受体可引起锥体外系反应，恶性综合征（NMS）的发病机制•有人提出5羟色胺和多巴胺的平衡是影响NMS发病重要因素•在黑质纹状体途径，多巴胺受体阻滞或5羟色胺过度释放可造成相似的临床表现，给患者服用5羟色胺再摄取抑制剂可促进NMS的发生恶性综合征（NMS）的发病机制•原发性骨骼肌缺陷•NMS和恶性高热临床表现类似，如高热、肌强直、肌酸激酶升高、死亡率10-30％等•两种疾病应用丹曲林钠治疗都有效；两类患者肌肉都有异常收缩反应。提示两者可能有相似的病理生理学机制。恶性综合征的发病机制•抗精神病药物可能影响NMS患者肌细胞钙转运，造成肌强直、横纹肌溶解和高热等反应•抗精神病药物可能直接对肌肉产生毒性作用。•有实验提示NMS可能与基因改变有关。危险因素NMS发病率及诱因•其发生率约为0.09%-3％。以年轻男性患者居多。不局限于某些精神疾患及抗精神病治疗过程中，在多发性创伤，止吐、镇静、术前用药的患者也可发生NMS•酗酒者由于酒精毒性作用和营养不良，可能导致肌肉代谢异常，更易诱发NMS•一般认为NMS发生与周围环境、温度无关。•精神疾患、紧张症、脱水、狂躁、血清铁降低都是诱发NMS危险因素•先天性中枢多巴胺系统疾患、感染、并发脑部疾病患者都易于发生NMSNMS发病率及诱因•所有可阻滞多巴胺-2受体的药物都可能诱发NMS。氟哌啶醇是文献报道中诱发NMS最多的药物。（新型抗精神病药物中也可发现）•具有抗精神病药物特性的药物也可诱NMS，如胃复安、异丙嗪等。•NMS的发生与用药时间长短和药物过量无关。较大剂量、快速给药、非肠道用药易诱NMS。NMS临床表现•NMS多在用药后的几周内出现多数NMS在服药后24-72小时发生•16％患者在应用抗精神病药物后24小时发生NMS•66％患者在一周内发生•几乎所有病例都在服药后30天内发病。NMS本身是自限性疾病，停药7-10天后恢复。60％左右患者在一周内恢复，30天内绝大多数的患者可恢复。NMS临床表现•NMS早期临床表现包括意识的改变，患者常表现为嗜睡，•应与抗精神病药物的过度镇静相区别，必要时可减药或停药，以作观察。NMS临床表现•难以控制的锥体外束和延髓损害症状，如强直（可见齿轮样、铅管样的强直）、吞咽、发音困难•体温升高（可达40º以上），心动过速，呼吸急促，血压不稳、出汗（常表现为大汗淋漓）、流口水、肌阵挛、阵颤、•血中肌酸激酶升高等•任何服用抗精神病药物的患者出现上述症状都要考虑NMS可能性。NMS临床表现•体温升高，是NMS主要症状之一，且往往伴有大量出汗•但亦有报道NMS患者无发热的，并且30％NMS患者没有出汗•极度高温可造成危象和多种并发症，如不可逆的脑损害等。肌强直是NMS核心症状，可伴肌坏死NMS临床表现•肌张力增高可致肺顺应性降低，通气功能不足，肺部感染•肌张力升高多同时伴有运动障碍，发音困难，震颤麻痹等锥体外系损害症状•意识障碍可伴有烦躁、昏迷植物神经系统改变包括心动过速、血压波动、呼吸急促。•少见的症状还有角弓反张、癜痫、巴彬斯基征、舞蹈病、牙关紧闭等NMS临床表现•NMS患者实验室检查往往是非特异的，不具诊断意义。•血白细胞升高是常见症状，可以从轻度升高到30x109/L。患者血中肌酸激酶的浓度往往升高，有时达非常高的水平（1000IU/L），提示横纹肌溶解。•血中肌酸激酶水平虽不具特异性，但却是估计横纹肌溶解严重程度和肾衰风险性的重要指标。NMS临床表现•实验室异常还包括酸中毒、低氧血症、血清铁降低、血中儿茶酚胺浓度升高、血电解质异常、凝血功能障碍、肝酶升高等•脑电图显示非局灶性、弥漫性慢波，呈非特异性脑病改变•但是脑部影像学检查、脑脊液检查、以及脓毒血症的相关检查往往为阴性NMS临床表现•70年代以前NMS死亡率为76％•1970-1980年间为22％•1980年以后为15％•约50％患者死于肾功能衰竭，其它死因包括突发呼吸循环骤停、心功能衰竭、吸入性肺炎、肺栓塞、肝功能衰竭、DIC等•尸检往往无特异性改变。NMS患者康复后很少留有并发症，但亦有报道留有记忆缺失、锥体外系和小脑损害、外周神经损害、肌挛缩等。NMS的诊断标准•Levenson的诊断标准(1985)•1,发热、CPK增高、肌肉强直•2,次要症状,心动过速,血压不稳,呼吸加快,意识障碍,出汗,白细胞增加•具备2项主要症状及4项次要症状,和病史相符NMS的诊断标准•Adityanjee的诊断标准(1988)•1、意识障碍(含错乱、混浊、定向障碍、缄默、昏迷)•2、肌肉强直•3、体温增高39度•4、自主N系统，具2项•心率90次/分,呼吸25次/分,血压不稳30Hg,•大量出汗,尿失禁NMS鉴别诊断•患者服用抗精神病药物后出现发热、肌强直、自主神经系统改变须立即停止所有抗精神病治疗，直到得出确切诊断为止。•与NMS混淆的疾病包括由其它疾病引起的横纹肌溶解、中枢系统感染、脑部肿瘤、破伤风等。•鉴别诊断还要考虑抗精神病药物引起的中暑、紧张症、药物和单胺氧化酶抑制剂相互作用、中枢抗胆碱综合症、恶性高热等。•。NMS鉴别诊断•抗精神病药物外周抗胆碱作用可抑制出汗和散热，其中枢抗多巴胺作用可干扰体温调节，从而诱发抗精神病药物所致中暑•危险因素包括闷热、潮湿的环境，过度激动，过度活动后未及时补充水分•与NMS不同之处是起病急，无锥体外束损害症状，没有出汗，有大量运动或暴露于高温环境的病史NMS鉴别诊断•抗帕金森氏病和抗胆碱药物可导致中枢抗胆碱综合症，其症状包括皮肤干燥、口干、瞳孔散大、尿潴留。病人往往有困惑、失去方向感、体温升高，但没有强直，毒扁豆碱治疗有效。•挥发性麻醉剂和琥珀酰胆碱可诱发恶性高热，若患者用过抗精神病药物易于与NMS混淆，但NMS很少出现在术中。•一些迷幻剂也可能导致高热，癫痫发作，强直，横纹肌溶解和死亡。NMS鉴别诊断•急性致命性紧张症是一种少见的精神疾患，其和NMS有一些共同点，如高热、运动障碍、肌肉强直，CT、脑电图和其它的实验室检查难以将其与NMS区分开。其鉴别需要观察患者后几周变化。•事实上NMS本身就被定义为一种药物引起的医源性、致命性紧张症。NMS鉴别诊断•5HT综合征为5-HT综合征是使用二种或二种以上的5HT能药物所导致的可能威胁生命的并发症•临床上多见于三环类抗抑郁剂（TCA）和单胺氧化酶抑制剂（MAIO）合用时。主要表现为意识障碍、发热、寒战、皮肤潮红、出汗、肌阵挛、反射亢进、共济失调、震颤、行为紊乱。进一步发展可能导致癫痫大发作、昏迷。这严重时可导致死亡NMS治疗•治疗•NMS基本治疗措施是早期诊断、停止用药、加强监护和护理、积极降温、补充水分。此外还要积极治疗并发症。NMS本身是自限性疾病，充分支持治疗是最重要的•特异性药物治疗和电休克疗法（electroconvulsivetherapy,ECT）效果还不确定，甚至有学者认为药物治疗反而会延缓NMS恢复。应根据患者症状和医生经验来选择治疗方案NMS治疗•苯二氮卓类药物可以有效缓解紧张症，可以首先试用。氯羟安定1-2mg注射，并根据症状调整剂量，起效后口服维持效果。•溴隐亭、金刚烷：症状较重的患者身上应用。•溴隐亭常用剂量是2.5-10mg，每日四次。主要副作用是低血压，呕吐，精神症状加重。患者往往在用药后数小时体温下降，肌强直缓解，血压平稳。NMS治疗•丹曲林钠：对于伴有显著肌强直和高热患者可考虑使用，其常用于恶性高热，可抑制肌浆网释放钙，松弛肌肉。NMS患者应用丹曲林钠可抑制肌肉收缩，降低体温，减慢心率和呼吸频率。首剂量2mg/kg静脉注射，必要时每10分钟重复一次，每日剂量可达10mg/kg。口服剂量为每日50-200mg。剂量大于10mg/kg时可出现肝损害。NMS治疗•ECT：可改善NMS症状，适用下列情况：•1、特发性致命性紧张症不能排除者；•2、经其它治疗NMS症状无改善者；•3、患者伴有显著的紧张症；•4、NMS缓解后患者仍然伴有残余紧张状态以及精神症状NMS治疗•预防：•NMS患者康复后再次接受抗精神病药物治疗，约30％患者可能再次出现NMS。须认真评估抗精神病药物应用指征，减少危险因素•NMS恢复后两周再考虑用药。可考虑换用非传统抗精神病药物，缓慢增加药量，并仔细观察有无NMS早期症状•部分患者可考虑ECT等作为替代疗法。5HT综合征•是一组因5HT能亢进、过量而导致的认知和行为障碍、植物神经的紊乱、神经肌肉的异常综合征5HT综合征•发病原因：目前认为泛二种或二种以上的5HT能药物都可能引起5-HT综合征的发生，为此有人例出下表以提示。•5HT再吸收抑制剂：•西酞普兰、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、奈法唑酮、曲唑酮、阿米替林、氯米帕明、米帕明、万拉法辛、哌普啶、笨丙胺、可卡因•5HT代谢抑制剂：•吗氯贝胺、笨乙肼、反笨环丙胺•增加5HT合成剂：•L-色胺酸•增加5HT释放：•笨丙胺、可卡因、芬氟拉明、3,4-亚甲基二氧甲基笨胺•5HT受体激动剂：•丁螺环酮、双氢麦角胺、舒马普坦•增加5HT活性：•电休克、锂5HT综合征发病机理•正常情况下，5HT从突触前神经元释放，刺激突触后受体，然后通过主动运转（或再吸收）将5HT从突触间隙运回突触前神经元，在此经过“再包装”或被单胺氧化酶（MAO）破坏。5HT综合征发病机理•当SSRI和MAOI等合用时，由于SSRI阻断了5HT的再吸收而MAOI抑制了5HT的降解，使突触间隙的5HT没有逸出的途经，导致5HT综合征的发生。•临床前的研究提示，5-HT综合征主要由突触后5HT1受体被激活所至。但也有认为和5HT2受体有关5HT综合征发病机理•Gramam等以及Marley和Wozniak认为抗抑郁剂阻断5HT和多巴胺再吸收效力之间的平衡决定5HT综合征的危险性，对5HT再吸收有显著作用而对多巴胺作用很小的抗抑郁剂（如：帕罗西汀、氯米帕明）可能在与MAOI合用时有更高的危险性，•中间比例的药（如：舍曲林、米帕明、万拉法辛）合用时危险性可能较小5HT综合征临床表现•认知和行为障碍：表现为意识障碍、躁动、行为紊乱。但是这些情况在早期易被忽视，容易和病人的精神症状相混淆，临床上常常被认为是病人的精神症状的加重和恶化，这些症状包括焦虑、激动、轻度的躁狂、头疼、睡眠障碍。进一步发展可能导致癫痫大发作、昏迷。5HT综合征临床表现•植物神经的紊乱：发热、寒战、出汗、腹泻、对血压的不同反应、呕吐、恶心在临床上较为常见，但是偶可见瞳孔扩大和瞳孔对光反应消失、皮肤潮红、腹部绞痛。5HT综合征临床表现•神经肌肉的异常：•最常见的症状：肌阵挛、反射亢进、共济失调、震颤•注意：在休息时的震颤、牙齿打战以及步行困难大部分严重的病例常发生全身肌肉强直，持续的肌肉收缩导致体温增高，代谢性酸中毒、横纹肌溶解以及呼吸功能的损害。肌肉强直也可能相对局限于下肢，临床上可见下肢的反射亢进、以及双侧巴彬斯基阳性等5HT综合征诊断标准•Sternbach的5HT综合征诊断标准：•A．符合在确诊给药方案外增加已知的5HT能药物剂量，至少必须存在下例临床特征中的3项；•肌阵挛•反射亢进•寒战•出汗•腹泻•发热•共济失调•震颤•B．排除了其他病原学原因（如：感染、代谢、药物滥用、撤药）•C．在出现症状前没有使用抗精神病药•但Sternbach的诊断标准包