腹腔热灌注新进展PPT

腹腔热灌注进展研究背景理论基础临床应用质量控制研究背景理论基础临床应用临床研究研究背景疾病腹腔转移率5年生存率胃癌60％＜20％结直肠癌40％＜44％卵巢癌70％＜30％腹膜假性黏液瘤95％＜50％胆管癌70%＜10%胰腺癌80%＜5%常见肿瘤腹腔种植转移发生率研究背景胃癌大肠癌黏液瘤卵巢癌肝胆系癌恶性腹水早、多、重、差！研究背景侵犯浆膜+手术创伤淋巴受侵+淋巴清扫血管受侵+术中出血腹腔内游离癌栓纤维包裹炎症细胞渗透生长因子激发肿瘤种植胃癌种植机制研究背景研究背景研究背景种子-土壤学说脱落形成适合癌细胞种植的“土壤环境”创面愈合术后机体免疫力降低间皮组织裸露纤维素沉着生长因子炎性细胞广州保瑞医疗技术有限公司研究背景理论基础临床应用质量控制研究背景理论基础临床应用临床研究概念：将含有化疗药物的灌注液经过精确控温，恒温充盈腹腔并循环灌注一定时间。目的：用于容量清除游离癌细胞、亚临床病灶和3mm以下微小癌结节，预防和治疗腹膜种植转移。HyperthermicIntraperitonealChemotherapyHIPEC理论基础精准控温：测温精度：±0.1℃，控温精度：±0.1℃，流量精度：400-600ml±5%。精准定位：内交叉置管方法使热灌注液体充盈整个腹腔，不留治疗盲区，发挥HIPEC的最佳效果。精准清除：超微过滤精度：15-20μm，容量清除游离癌细胞、亚临床病灶和3mm以下微小癌结节。三大理念理论基础广州保瑞医疗技术有限公司手术放疗化疗生物治疗热疗五大治疗方式理论基础理论基础理论基础细胞水平：•激活溶酶体,•破坏胞浆、胞膜•直接杀灭S期和M期肿瘤细胞组织水平：•干扰糖无氧酵解，造成酸性环境•癌组织散热下降/微小血管栓塞,造成癌细胞缺氧/酸中毒/营养障碍,肿瘤变性坏死•增加抗癌药的渗透力，甚至穿透至腹膜或浆膜下层的癌细胞分子水平：•癌细胞膜上的蛋白质变性•使得多分子复合物如受体、转导或转录酶等功能失调•干扰蛋白质的合成•上调E-Cad、gamma-cat的表达,下调beta-cat的表达•下调P53、Bcl-2的表达；上调Bax的表达HIPEC机理-1理论基础HIPEC机理-2腹腔内抗癌药物的浓度数倍甚至上百倍于体循环浓度，可直接杀灭癌细胞和微小病灶，并减少或避免毒副作用。温热可提高肿瘤细胞对某些化疗药的敏感性，由此产生的效果不是单纯的累加作用而是倍增关系。在43℃条件下肿瘤细胞对MMC的摄取量可增加至78%，药物的细胞毒作用从30%提高到50%左右。理论基础在相同时间、浓度下，5-FU、DDP、THP进行HIPEC，癌细胞凋亡率明显高于单纯热疗与单纯化疗之和。40～42℃：增敏作用43～45℃：协同作用CHOIEK,etal.Hyperthermia.2003，19(4)：431-443．EHLERSEM，etal．JCancerResClinOncol，2002，128(2)．OTHMANT，etal．Pharmacology，2001，62(4)：208-212．（1+12）热化疗增敏-1理论基础CDDP和PTX按100mg/m2和175mg/m2剂量，根据体表面积计算实际剂量。入体温度在43℃到48℃之间，使腹腔温度达到41–43℃。HIPEC进行90分钟。药代动力学-1理论基础药代动力学-2CDDP和PTX在腹腔灌注液药物浓度分别为24.8±10.4μg/ml和69.8±14.3μg/ml；血浆中的平均最大药物浓度分别是1.87±0.4μg/ml和0.055±0.009μg/ml。灌注结束后腹膜中CDDP和PTX的平均药物浓度分别是23.3±8.0μg/g和30.1±18.3μg/g。质谱成像测定PTX渗透理论基础腹膜-血浆屏障腹膜-血浆屏障可以调节化疗药物在腹腔及血浆中的比例，延缓抗癌药物的清除，减轻化疗毒性。Levi-Polyachenko:TheOpenNanomedicineJournal,2011,3,24-37广州保瑞医疗技术有限公司理论基础HIPEC可有效清除FCCFCC(+)患者(39)根治性手术后生存率比较：FCC(-)患者(190)根治性手术后生存率比较：对照组HIPEC组5年生存率:4.2%33.3%Kaibara等报告234例FCC(-)/(+)的AGC对照组HIPEC组5年生存率:47.4%52.6%KaibaraN.NipponGekaGakkaiZasshi.1996;97(4):308-311.理论基础治疗性：肿瘤侵犯浆膜；游离癌细胞阳性。预防性：经胸腔、腹腔入路的恶性肿瘤手术都可做预防性治疗。HIPEC指征广州保瑞医疗技术有限公司理论基础HIPEC对直径5mm以下病灶有效主要对象：游离癌细胞和5mm以下病灶应尽量切除受累腹膜，减小肿瘤负荷HIPEC穿透深度YonemuraY,eds.Japan,MaedaShotenCo,LtdKanazawa,1998.1-46,175-190,191-200,237-258.HireseK,KatayamaK,lidaA,etal.Oncology,1999,57:106-114.广州保瑞医疗技术有限公司理论基础降低73%胃癌肝转移（OR=0.27,P0.01）广州保瑞医疗技术有限公司StudyorSubgroup4.1.1肝转移Kuramoto2009Wei2005Subtotal(95%CI)TotaleventsHeterogeneity:Tau²=0.00;Chi²=0.90,df=1(P=0.34);I²=0%Testforoveralleffect:Z=2.89(P=0.004)4.1.2腹膜复发Kuramoto2009Rosen1998Yonemura2001Yu2001Subtotal(95%CI)TotaleventsHeterogeneity:Tau²=0.17;Chi²=4.92,df=3(P=0.18);I²=39%Testforoveralleffect:Z=1.12(P=0.26)4.1.3淋巴转移Kuramoto2009Yu2001Subtotal(95%CI)TotaleventsHeterogeneity:Tau²=0.00;Chi²=0.00,df=1(P=1.00);I²=0%Testforoveralleffect:Z=1.21(P=0.23)Testforsubgroupdifferences:Chi²=9.07,df=2(P=0.01),I²=78.0%Events191023615196331821Total298711629469212529229125154Events115162647377421214Total29467529454712324429123152Weight9.7%90.3%100.0%14.9%17.6%26.7%40.9%100.0%14.7%85.3%100.0%M-H,Random,95%CI1.00[0.06,16.79]0.24[0.09,0.60]0.27[0.11,0.66]0.44[0.10,1.97]1.54[0.40,5.86]1.11[0.42,2.95]0.42[0.22,0.78]0.69[0.36,1.33]1.56[0.24,10.09]1.56[0.72,3.39]1.56[0.76,3.19]ExperimentalControlOddsRatioOddsRatioM-H,Random,95%CI0.010.1110100FavoursexperimentalFavourscontrol徐惠绵教授资料：腹腔灌注化疗对于胃癌治疗的系统综述和meta分析广州保瑞医疗技术有限公司热灌注化疗效果-1理论基础肝胆系肿瘤腹腔转移四次热灌注后直肠癌术后四年肺转移胸腔热灌注一次4天后广州保瑞医疗技术有限公司热灌注化疗效果-2理论基础胃癌腹膜转移行CRS+HIPEC疗效腹膜转移癌四次治疗一周后理论基础45℃-90’严重热损伤安全性动物实验崔书中等.中国比较医学杂志.2009;19（10）:27-3145℃-90’严重热损伤43℃-90’无粘连44℃-90’轻度粘连理论基础HIPEC的安全性结果：对各重要生命体征无明显影响，临床应用安全可靠！理论基础安全有效最大化•主动性自动降温系统测温精度：±0.1℃控温精度：±0.1℃•超微过滤系统有效清除游离癌细胞BR-TRG系列体腔热灌注治疗系统Gomperz曲线-机会窗NSABP首席专家Fisher：原发肿瘤切除后，24小时内残留癌细胞增殖动力学发生变化，由G0期进入S期。首先彻底减瘤，抓住肿瘤对药物最敏感的机会，争取术后三天内开始化疗。NSABP：美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组理论基础理论基础热耐受与热休克蛋白ExpressionofHSP70andP-glycoprotein(P-gp)inhumanhepatocarcinomaHepG2cellsinducedbyheatshockandinhibitingeffectofquercetinonthem.AiZheng,2003,22(9):954-958.再次受热时，生物对热所产生的耐受性称为热耐受。热休克蛋白(heatshockprotein,HSP)：当机体暴露于高温时，激发合成热休克蛋白自我保护，可提高细胞的应激能力，特别是耐热能力。HSP形成时间：受热1小时内，24-72小时降解。24小时降解80%，治疗间隔时间＞24小时。理论基础肿瘤标记物癌胚抗原（CEA）甲胎蛋白（AFP）糖类抗原125（CA125）糖类抗原19-9（CA19-9）糖类抗原72-4（CA72-4）建议：手术前后、HIPEC后检测，对比肿瘤标记物变化广州保瑞医疗技术有限公司理论基础1、2006年，美国第一届癌症局部治疗国际研讨会：来自美国和欧洲15个国家的72位专家对“结肠癌腹膜癌”形成共识：CRS+HIPEC3、2011年，PaulH.Sugarbaker发表文献：腹膜表面肿瘤管理新标准2、2006年，荷兰癌症研究所发表了阿姆斯特丹经验：CRS+HIPEC4、2014年，腹膜癌国际协作组向全世界推荐CRS+HIPEC用于结直肠癌的治疗5、2015年，李雁、朱正刚、季加孚、崔书中等多位胃肠外科专家发表了治疗腹膜转移癌的专家共识2016年，多位专家共同发表HIPEC专家共识2016版6、国家卫计委医政司在“胃癌根治手术临床路径（2012年版）”已将HIPEC纳入专家共识癌细胞根治理论基础肿瘤根治术：对原发灶连同其区域淋巴结的广泛切除。组织学根治。细胞减灭术(CRS,CytoreductiveSurgery)：完整的细胞减灭术要求达到CC-0或CC-1切除。组织学根治。癌细胞根治术：在根治术或细胞减灭术基础上，应用HIPEC清除游离癌细胞、残余癌组织和亚临床病灶。细胞学根治。腹膜癌指数（PCI）理论基础研究背景理论基础临床应用质量控制研究背景理论基础临床应用临床研究治疗性：肿瘤侵犯浆膜；游离癌细胞阳性。预防性：经胸腔、腹腔入路的恶性肿瘤手术都可做预防性治疗。HIPEC指征临床应用临床应用临床应用临床应用适应症胃肠外科：胃癌、结直肠癌、间皮瘤、黏液腺癌、恶性腹水等；肝胆胰外科：胆管癌、肝癌腹膜转移、肝癌破裂、胰腺癌等；妇科：卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、黏液腺癌等；胸外科：恶性胸水、肺癌、胸膜转移剥脱术后、间皮瘤、黑色素瘤、淋巴结清扫破裂等；泌尿外科：膀胱癌、腺性膀胱炎、癌前病变等。临床应用禁忌症腹腔广泛粘连形成无法突破的分隔，腹腔容量1000ml；有明显肾功能不全者；严重心血管系统病变、生命征不稳定患者；晚期恶性肿瘤预计生存期不超过两个月者；肠梗阻患者；高热患者等。临床应用置管方法1、取腋前线水平置管；2、上腹向下至同侧盆底（紧贴腹壁）；3、下腹向上至膈下（紧贴腹壁）；4、避免引流管置于肠管间；5、有较大创面，引流管末端越过创面；6、同色为一组做出水或入水。①②③④临床应用临床应