H1受体拮抗剂解析

H1受体拮抗剂22005年世界变态反应组织(WAO)公布了对30个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果:在这些国家的12亿总人口中,22%(2亿5千万人)患有IgE介导的过敏性疾病。美国过敏性疾病的发病率约为20％～40％，已成为美国第六大慢性疾病。欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为10％～20％英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。3Commonallergens5NHNNH2NHNNH2COOH组胺酸脱羧酶Histamine释放组胺H1受体H3受体H2受体与不同受体结合组胺储存酞茂异喹×支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧通透性增加，腺体分泌增多导致红肿激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制Histidine•与消化性溃疡的形成密切相关•严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难•导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感•参与变态反应6•分类：*抗组胺药*过敏介质释放抑制剂*皮质激素类药物*调节免疫类*其它类：白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂*β2受体激动剂抗过敏药7组胺的结构•4（5）-（2-氨乙基）咪唑N1=Nτ，N3=Nπ，侧链N=Nα8“histaminemediatestheallergicsymptomsbybindingtosomereceptorofhistamineonthecell”9o抗组胺药副作用*心脏毒性（二代，如阿斯咪唑）：体重增加、转氨酶升高*嗜睡（一代）：癫痫、皮疹、过敏性休克、发音不清抗组胺药临床应用o以80年代为界限：*第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪*第二代长效、非镇静：阿斯咪唑（息斯敏）、氯雷他定、西替利嗪*第三代：咪唑斯汀（皿治林），具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用o与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、咪唑类（酮康唑）抗真菌药合用时更易发生不良反应10•H1受体拮抗剂的分类•构效关系•马来酸氯苯那敏（丙胺类）•盐酸赛庚啶（三环类）•咪唑斯汀（哌啶类）•盐酸西替利嗪（哌嗪类）•盐酸苯海拉明（氨基醚类）•盐酸曲吡那敏（乙二胺类）NNNFH3CNNHO11H1受体拮抗剂的分类P86乙二胺类哌嗪类氨基醚类丙胺类哌啶类三环类NRR'ArAr'XX=NX=OX=C盐酸苯海拉明；氯苯拉明；甲氧拉明盐酸曲吡那敏；美沙吡林盐酸西替利嗪马来酸氯苯那敏盐酸赛庚啶；氯雷他定；富马酸酮替芬咪唑斯汀；特非那定12H1受体拮抗剂的发现与发展•1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生*对支气管痉挛有保护作用•开始H1受体拮抗剂研究•至今，未间断•1937年,1517F保护作用更强OON哌罗克生PiperoxanNNCH3CH3CH31517F:N-phenyl-N,N`,N`-Triethyl－1,2-ethylenediamine13电子等排原理P418-419生物电子等排是指具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生大致相似或相关的或相反的生物活性。•合成了氨基醚类、丙胺类、三环类、哌啶和哌嗪类等。•举例：外层电子具有相同的数目和排布XAr1Ar2H2C(CH2)nNR2R114乙二胺类NNNCH3CH3曲吡那敏（Tripelennamine）*见效快，效果强，而且作用时间最长，非镇静，第二代NNOCOOHCl西替利嗪（仙特明）CetirizineXAr1Ar2H2C(CH2)nNR2R115氨基醚类P87ONCH3CH3苯海拉明DiphenhydramineNNNNOOH3CCH3ClONHCH3CH3.16三环类P90-91NSCH3NCH3H3C异丙嗪PromethazineSNCH3O酮替芬KetotifenNCOOC2H5NCl氯雷他定（克敏能）Loratadine强效、久；无CNS抑制NHNCl地氯雷他定DesloratadineNCH3赛庚啶Cyproheptadine丙胺类NCH3CH3NCl氯苯那敏（扑尔敏）（Chlorphenamine）NHOHOCH3CH3CH3特非那定（敏迪）(Terfenadine)NO.1上市非镇静；选择性作用外周H1NNNHNOCH3F阿司咪唑(息斯敏)(Astemizole)心脏毒性NNNFH3CNNHOP93咪唑斯汀(皿治林)（Mizolastine）非镇静性P89几何异构体，反＝1000顺选择性作用，无镇静性18•P93•选择性H1受体拮抗剂；非镇静性、无心脏毒性•快、强、长（24h，每次1片）NNNFH3CNNHO19•H1受体拮抗剂的药物类型为()A.乙二胺类，氨基醚类，哌嗪类，丙胺类，三环类，哌啶类B.乙二胺类，氨基醚类，哌嗪类，丙胺类，三环类，无嗜睡类C.乙二胺类，苯基醚类，哌啶类，丙胺类，三环类，无嗜睡类D.乙二胺类，苯基醚类，哌啶类，三环类，哌啶类E.乙二胺类，氨基醚类，丙烯胺类，哌啶类，哌嗪类，三环类•赛庚啶属于哪个结构类型()A.三环类B.哌嗪类C.氨基醚类D.丙胺类E.哌啶类•酮替芬属于哪个结构类型()A.哌啶类B.三环类C.哌嗪类D.乙二胺类E.氨基醚类AAB抗组胺药构效关系1.Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有CH3或X取代．两个芳杂环也可以再次通过一个S或两个C键合后,成为三环类抗过敏药物．2.X＝N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类)3.n通常为2，芳环与叔N距离为0.5～0.6nm4.两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。5.大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异：–手性中心近芳环端：右旋体活性高（甲苯拉明、氯苯吡那敏、氯苯那敏）–手性中心近氨基端：差别不大（异丙嗪的两种光学异构体抗组按活性、毒性相同）–几何异构体：反式（E）活性比顺式（Z）大（曲普利啶、阿伐斯汀、泰尔登）Ar1X(CH2)nNAr2CH2R1R221•下列叙述中哪项与H1拮抗剂的构效关系不符()A.H1拮抗剂可归纳为如下通式B.R'与R不处于同一平面时具有最大的活性C.X与N之间增加支键影响药物的活性及达到作用部位的能力D.几何异构具有立体选择性,反式异构体的活性强于顺式异构体E.旋光异构体具有选择性,R构型异构体的活性强于S构型的异构体E22马来酸氯苯那敏（丙胺类）.NClNOOOHOHγα•命名：N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐（扑尔敏）•结构特点：丙胺、吡啶环、氯苯基S-构型的右旋体的活性左旋体，急性毒性也较小。临床上为消旋体23•鉴别：*枸橼酸醋酐试液，叔胺类反应（红紫色）;*高锰酸钾反应，生成二羟基丁二酸（红色消失）•代谢：主要是以N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物及未知的极性代谢物随尿排出。•作用：抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿•副作用：嗜睡、口渴、多尿等24•下列哪条叙述与马来酸氯苯那敏不符()A.分子中具有手性碳原子，S构型的活性比R构型的强B.吸收迅速,排泄缓慢,作用持久C.主要以N-去甲基，N-去二甲基,N-氧化物的代谢物排泄D.属乙二胺类H1受体拮抗剂E.结构中含有氯苯基•下列哪个药物属于丙胺类H1受体拮抗剂()A.西替利嗪B.氯苯那敏C.苯海拉明D.氯雷他定E.酮替芬BD25A.苯海拉明B.赛庚啶C.奥美拉唑D.氯苯那敏E.酮替芬•结构中含有氨基醚的H1拮抗剂为()•属质子泵抑制剂的是(）•具有三环结构，三环中含有杂原子的H1受体拮抗剂为()•结构中含有吡啶环和氯苯基的H1受体拮抗剂为()ACED26盐酸赛庚啶（三环类）•结构特点：甲基哌啶环、两个苯环、环庚三烯•作用：具有较强的H1受体拮抗作用，并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用。适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它过敏性疾病。•主要代谢物是季铵葡萄糖醛酸甙，以及芳环羟基化、N-去甲基化和杂环氧化产物•结构特点：非甲基哌啶环、吡啶环、氯苯环、环庚二烯•作用：强效选择性非镇静H1受体拮抗剂。*无抗胆碱能活性和中枢抑制作用•其代谢物为地氯雷他定（强效非镇静H1受体拮抗剂。）NNCOOCH2CH3氯雷他定Cl.HCl.1H2O12N541盐酸赛庚啶27•下列药物中不具中枢镇静作用H1受体拮抗剂有()A.西替利嗪B.酮替芬C.氯苯那敏D.苯海拉明E.氯雷他定[****]A.N-去烷基化B.N-去羧乙氧基化C.S-氧化D.谷胱甘肽结合E.氧化脱卤素•赛庚啶的体内代谢途径之一为()•氯雷他定的体内代谢途径为()•西咪替丁的体内主要代谢途径为()•氯苯那敏的体内代谢途径之一为()•下列叙述中哪项与氯雷他定不符()A.分子中含有吡啶环B.分子中含有甲基哌啶环C.属三环类强效选择性H1受体拮抗剂D.其体内代谢物为地氯雷他定,也具活性E.为非镇静性药物AEABCAB28盐酸西替利嗪Cetirizine（哌嗪类）•结构特点：氯苯基和苯基；乙氧基乙酸；哌嗪环•作用：选择性作用于H1受体，作用强而持久，不易透过BBB，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药•对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小ClHNNOOOH.2HCl•命名：2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐29•下列药物中不具中枢镇静作用H1受体拮抗剂有()A.西替利嗪B.酮替芬C.氯苯那敏D.苯海拉明E.氯雷他定•西替利嗪与下列叙述中哪项不符()A.结构中含有二苯甲基结构部分B.结构中含有羧基C.不易透过血脑屏障,属非镇静性H1受体拮抗剂D.选择性作用于H1受体,对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小E.与苯海拉明属于同一结构类型•西替利嗪从结构上看属于哪类HI受体拮抗剂()A.三环类B.乙二胺类C.哌嗪类D.丙胺类E.哌啶类AEEC30盐酸苯海拉明（氨基醚类）•化学名：N，N-二甲基-2-（二苯基甲氧基）乙胺盐酸盐•性质（注意结构特点）*纯品对光稳定。*遇碱析出淡黄色苯海拉明，在碱性溶液中稳定；遇酸易水解，生成二苯基甲醇和b-二甲氨基乙醇（醚的性质）*可与多种生物碱试剂反应（叔胺）•作用：适用于皮肤、粘膜的过敏性疾病，对支气管哮喘的效果较差，须与氨茶碱、麻黄碱等合用。对CNS有较强的抑制作用。尚可用于乘船、车引起的恶心呕吐ON.HCl31•下列叙述中哪项与苯海拉明不符()A.结构中含有叔胺,故可以与生物碱显色试剂反应B.对光稳定,但当含有二苯甲醇杂质时则见光易变色C.对碱稳定,在酸中可水解生成二苯甲醇D.属乙二胺类H1受体拮抗剂E.对支气管哮喘的作用较差•盐酸苯海拉明与下列叙述中的哪项不符()A.结构中含有二甲氨基乙基B.遇碱可游离为淡黄色至黄色澄明液体C.本品对光稳定,日光下曝晒16小时或存放三年未见颜色变化D.临床使用的为外消旋体E.与多种生物碱试剂可发生反应DD32盐酸曲吡那敏（乙二胺类）[与盐酸苯海拉明比较]：乙二胺类——氨基醚类一个苯环和一个吡啶环——两个苯环.HClNNNN，N-二甲基-N’-苄基-N’-（2-吡啶基）-乙二胺盐酸盐.HClNNNS美沙吡林