网络Meta分析模型的原理及应用-潘发明

网络Meta分析模型的原理及应用安徽医科大学流行病与卫生统计学系潘发明教授背景¾理想情况¾实际情况ABAvs.B直接比较ABPPAvs.B间接比较背景ABP直接比较间接比较NMA¾网络meta分析zNetworkmeta-analyses,NMAz混合治疗比较(mixedtreatmentcomparison,MTC)z多种干预措施Meta分析(multipletreatmentsmeta-analyses,MTM)是间接干预比较和混合治疗比较的统称，是经典Meta分析的扩展，在干预措施系列范围内，通过纳入多重不同的配对比较，从而获得不同干预措施相互比较的“效果”背景z同时进行直接与间接比较，即使是相比较的两种治疗药物从未进行过直接比较，z将一系列不同治疗方法随机临床试验数据汇总，然后就给定的治疗终点进行点及可信区间估计1.NaciH,DiasS,AdesAE.Industrysponsorshipbiasinresearchfindings:anetworkmeta-analysisofLDLcholesterolreductioninrandomisedtrialsofstatins.Bmj2014;349:g5741.2.LeuchtS,CiprianiA,SpineliL,etal.Comparativeefficacyandtolerabilityof15antipsychoticdrugsinschizophrenia:amultiple-treatmentsmeta-analysis.TheLancet2013;382(9896):951-62.3.CiprianiA,BarbuiC,SalantiG,etal.Comparativeefficacyandacceptabilityofantimanicdrugsinacutemania:amultiple-treatmentsmeta-analysis.TheLancet2011;378(9799):1306-15.¾优势z迅速受到临床医生、指南制定者、卫生技术机构的欢迎。z近年来，国外学者对网络Meta分析方法学不断深入探讨，新观念、新模型和新方法不断涌现，大多数可以通过频数统计或贝叶斯方法实现。ABCABCABCDEFG¾类型ABCDEFG简单星状环状+梯状简单环状星状+梯状背景z同质性¾基本假设条件同质性检验和经典Meta分析相同纳入研究同质性：采用固定效应模型进行分析纳入研究异质性：探讨异质性来源，或采用随机效应模型进行分析原理相似性检验目前没有明确的方法临床/对象方面：试验人群、干预措施、随访时间、结局测量等试验方法学方面：各个试验的质量（随机实施、盲法类型、对照选择等）¾基本假设条件z相似性原理一致性检验（环状Meta网络）：直接比较、间接比较反映直接和间接比较的差异：符合一致性假设：模型建立理想不符合一致性假设：模型建立不理想检验方法：Bucher氏法、Lumley法、Dais氏法及Lu氏法等¾基本假设条件z一致性原理zBucher氏法原理效应差：标准差：标化后：z值服从正态分布，比较z值与标准正态分布值，判断差异有无统计学差异z分析前¾步骤和方法制定研究方案明确研究目的、对象、干预措施选择统计方法、报告结果z实施时制定纳入和排除标准制定检索策略、选择数据库数据提取方法选择合适的测量结局原理数据分析方法异质性、相似性、一致性zStata软件¾软件选择gllamm、blogit、xtlogit、metareg、mvmeta等命令zSAS软件PROCMIXED（针对连续型数据）、PROCNLMIXED（针对二分类数据）等过程zR软件lme()函数、meta、metafor等扩展包zWinBUGS软件贝叶斯方法专用原理z一、读入数据¾相应程序/Rlibrary(foreign)mydata-read.table(“…,header=TRUE)mydata-transform(mydata,trtpair=paste(…,…))z二、进行网络Meta分析library(nlme)lmel-lme(mu~0+…,random=~1|trtpair,data=mydata,weights=varConstPower(form=~sigma,fixed=list(power=1)))summary(lmel)z三、求参比值、P值drug-c(“…)logor-c(…)selogor-c(…)myresult-data.frame(drug,logor,selogor,stringsAsFactors=FALSE)myresult$OR-round(exp(myresult$logor),3)myresult$LL-round(exp(myresult$logor-1.96*myresult$selogor),3)myresult$UL-round(exp(myresult$logor+1.96*myresult$selogor),3)myresult$pvalue-round(2*pnorm(-abs(myresult$logor/myresult$selogor)),3)myresultz四、图示化结果library(rmeta)metaplot(summary(lmel)$tTable[,1],summary(lmel)$tTable[,2],lab=names(fixed.effects(lmel)),col=meta.colors(lines=thistle),ylab=“…,xlab=“…)title(main=“…)原理z固定效应模型model{for(iin1:n){rc[i]~dbin(pc[i],nc[i])rt[i]~dbin(pt[i],nt[i])logit(pc[i])-mu[i]logit(pt[i])-mu[i]+deltamu[i]~dnorm(0.0,1.0E-05)}delta~dnorm(0.0,1.0E-05)}z随机效应模型model{for(iin1:n){rc[i]~dbin(pc[i],nc[i])rt[i]~dbin(pt[i],nt[i])logit(pc[i])-mu[i]logit(pt[i])-mu[i]+delta[i]mu[i]~dnorm(0.0,1.0E-05)delta[i]~dnorm(theta,tau)}theta~dnorm(0.0,1.0E-05)tau~dgamma(0.001,0.001)sigma-1/sqrt(tau)}原理¾相应程序/WinBUGS生物制剂治疗强直性脊柱炎疗效及安全性评价基于网络Meta分析的研究应用背景•自身免疫性疾病•男性青壮年高发•国人患病率约0.24%NatGenet2011,44(1):73-7背景•外周型¾非甾体抗炎药¾传统DMARDs¾生物制剂•中轴型¾非甾体抗炎药¾生物制剂ASAS/EULAR推荐的强直性脊柱炎治疗方案背景•优点¾疗效好¾起效快¾对中轴型有效¾品种多¾费用高上级医生指示网络Meta分析专业著作期刊文献•缺点背景•TNF拮抗剂•IL拮抗剂¾阿达木单抗¾英夫利昔单抗¾依那西普¾塔西单抗¾赛克昔单抗方法•纳入标准¾随机对照实验（RCT）•排除标准¾观察性临床实验•检索策略¾(SpondyloarthritisOR“ankylosingspondylitis”ORSpondylitis,Ankylosing[Mesh])•数据库选择¾PubMed¾诊断标准为1984年纽约标准¾干预组为生物制剂，对照组为安慰剂或者生物制剂或者传统抗风湿药物¾脊柱关节病患者¾数据无法提取¾ClinicalTrials.gov¾ELSEVIERScienceDirect(SDOS)¾Cochranelibrary¾((RandomizedControlledTrialsasTopic[Mesh])OR(RandomizedControlledTrial[PublicationType])OR(random*))方法•质量评价¾Cochrane风险偏倚评估工具•指标选择¾有效性9ASAS20/12周¾安全性9不良事件发生率/12周方法•统计分析¾R3.1.0¾WinBUGS1.4.312000模拟，前2000次舍弃异质性评价、一致性评价网络模型的建立随机模型的检测结果¾26RCTs¾2002年至2014年¾8种生物制剂¾4138名研究对象¾70%（2916/4138）男性¾64%（2642/4138）HLA-B27阳性¾平均用药时间12.5周（10-16周）¾平均人数160名（19-566人）基本情况结果质量评价结果结果有效性安全性符合网络分析条件的纳入文章¾26RCTs¾23RCTs¾8种生物制剂¾3667名¾4225名¾7种生物制剂结果有效性安全性各生物制剂相比较的结果结果各生物制剂相比较结果的排序结果各生物制剂有效性和安全性相互比较的结果结论•生物制剂与安慰剂相比（塔西单抗除外）都有效，且有统计学意义。•阿达木、英夫利昔、戈利木可能是比较好的选择谢谢大家！