01索坦与RCC全集

索坦与肾癌肾癌基础知识1肾癌：最致命的恶性肿瘤之一1.《肿瘤学》同济大学出版社2010年1月第一版.2.JanzenNK,etal.UrolClinNorthAm2003;30:843-852.3.BelldegrunAS,etal.Cancer2008;113:2457-2463.4.2008中国肿瘤登记年报.军事医学科学出版社2009年9月第1版:pp92.每年新增：51,000例3每年死亡：13,000例3发病率：3.96/100,0004死亡率：1.38/100,0004包括肾实质肿瘤和肾上皮肿瘤1泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一2位列泌尿系统肿瘤第2位2发病率占全身恶性肿瘤的3%2肾癌(RenalCellCancer,RCC)肾癌在中国发病的特点0.55.16.811.813.50.21.53.56.05.40510150-4044-5455-6465-7475+男性女性发病率(10万分之)年龄(岁)YangL,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2005;14(1):243-250.随着年龄的升高而增加男性高于女性肾癌的发生机制发生机制极为复杂生长因子(如VEGF、PDGF)过度表达，促进血管生成及细胞过度增殖抑癌基因VHL突变或失活：占所有肾癌患者的约60%《肿瘤学》同济大学出版社2010年1月第一版.VHL基因突变或失活VHL蛋白缺乏正常氧含量下无法降解HIFHIF聚集生长因子过度表达激活多激酶信号通路细胞增殖血管生成肿瘤发生HIF=缺氧诱导因子肾癌的病因学吸烟–吸烟者肾癌的发病率较不吸烟者高1.7倍–吸烟量与危险性之间具有一定的相关性相关职业：石油、皮革、石棉等产业遗传因素：占肾癌总数的2%-4%工业致癌物放射性物质《肿瘤学》同济大学出版社2010年1月第一版.肾癌的分子改变：癌基因与抑癌基因癌基因–位于7号染色体3倍体上的C-erbB1基因表达产物EGFR过度表达与肾癌的发生有关抑癌基因Rb–位于染色体13q14上，晚期肾癌有13q上DNA片段的丢失C-myc基因过度表达–与肿瘤病理分期及分化程度相关《肿瘤学》同济大学出版社2010年1月第一版.肾癌的分子改变：血管形成在肾癌的进展过程中起着重要作用肾透明细胞癌具极高的VHL基因突变率–VHL基因突变→信号传导机制异常–该机制诱导的基因瘤超声图像可分为•低回声型•高回声型•强回声型•不均匀回声型–利用超声鉴别囊性肿块与实质性肿块，准确率高达95%以上–有经验医生对直径0.5cm以上肿块可作出正确诊断《肿瘤学》同济大学出版社2010年1月第一版.肾癌的病理分型新分型(1997年)所占比例肾透明细胞癌60%-85%乳头状肾细胞癌7%-14%肾嫌色细胞癌4%-10%肾集合管癌1%-2%未分类肾细胞癌-《肿瘤学》同济大学出版社2010年1月第一版.肾癌的治疗：靶向治疗RiniBIandSmallEJ.JClinOncol2005;23:1028–1043,adaptedwithpermission.DuensingA,etal.CancerInvest2004;22:106−116;MarmorMD,etal.IntJRadOncolBiolPhys2004;58:903−913.VEGFR=血管内皮生长因子受体PDGFR=血小板衍生生长因子受体KIT=干细胞因子受体肿瘤细胞膜VEGFRP13KAKTmTORVEGFRRafMekRasErk肿瘤血管内皮细胞基膜PDGFRPPPPKITPDGFRPPPPPPPPPPPP内皮细胞VEGF-A细胞核转录因子细胞黏附细胞增殖细胞凋亡细胞分化新生血管形成PPPP索坦索坦贝伐单抗替西罗莫司索拉非尼索拉非尼帕唑帊尼肾癌的治疗：近年来涌现的靶向药物抗血管生成主要靶点抗细胞增殖主要靶点VEGFVEGFRPDGFRRafmTORKITFLT-3CSF-1R索坦XXXXX索拉非尼XXXXX贝伐单抗X替西罗莫司X帕唑帊尼XXX《肿瘤学》同济大学出版社2010年1月第一版.索坦基础知识2肿瘤的发生……一个多阶段逐步演变的过程涉及一系列基因改变癌基因抑癌基因(肿瘤基因)细胞周期调节基因细胞凋亡基因维持细胞基因组稳定性的基因(DNA修复/DNA复制及染色体分离基因)一系列进行性功能改变恶性表型《肿瘤学》同济大学出版社2010年1月第一版.肿瘤发生过程中的进行性功能改变生长信号的自给自足(self-sufficiencyingrowthsignals)对生长抑制信号不敏感(insensitivitytogrowthinhibitorysignals)逃避凋亡(evasionofapoptosis)无限制的复制能力(limitlessreplicativepotential)持续的血管生成(sustainedangiogenesis)组织侵袭与转移(tissueinvasionandmetastasis)SutentProductMonograph以受体酪氨酸激酶(RTK)为靶点的策略HER2HER3HER4EGFRTGF-aEGFHeregulinEpiregulinHeregulinEpiregulinNoneHER(erbB)家族VEGFR-2VEGFR-3VEGFR-1VEGF-AVEGF-BVEGF-CVEGF-DVEGFR家族Flt-3PDGFRKITFLPDGFSCFPDGFR家族VEGF-AVEGF-CVEGF-DPPPPVEGFRs,PDGFR,KIT,Flt-3IGF-1RPPPPMutantFlt-3PPPPEGFR/HER2PPPP受体的二聚化与活化IGF-1IGF-2VEGFR=血管内皮细胞生长受体PDGFR=血小板衍生生长因子受体EGFR=表皮生长因子受体为什么需要多靶点药物？大部分实体瘤的恶性行为依赖于不止一个异常活化的酪氨酸激酶或信号传导通路信号传导通路肿瘤细胞效应肿瘤血管效应VEGFR-1,-2,-3PDGFR-α*PDGFR-EGFRKIT***对于GIST而言尤其重要**对于GIST/乳腺癌和小细胞肺癌而言尤其重要SutentProductMonographGIST=胃肠道间质瘤受体酪氨酸激酶在多个肿瘤中有表达受体受体位置受体作用肿瘤类型PDGFR外膜细胞肿瘤生长，血管生成血管成熟与维持肾/NSCLC/乳腺癌/神经胶质/卵巢/前列腺/肝/黑色素/脑膜/CMML/MDS/结直肠/GIST/骨肉瘤VEGFR上皮细胞肿瘤细胞肿瘤生长，血管生成肾/结直肠/乳腺/卵巢/前列腺/胰腺/NSCLC/黑色素/部分肉瘤/神经内分泌/多发性骨髓瘤KIT肿瘤细胞肿瘤生长GIST/AML/SCLC/乳腺卵巢/宫颈/黑色素/肥大细胞/睾丸RET肿瘤细胞肿瘤生长甲状腺肿瘤SutentProductMonographNSCLC=非小细胞肺癌；CMML=慢性骨髓单核细胞性白血病MDS=骨髓增生异常综合征；GIST=胃肠道间质瘤AML=急性髓性白血病；SCLC=小细胞肺癌苹果酸索坦[索坦®]：药物结构小分子吲哚酮类化合物分子式：C22H27FN4O2C4H6O5分子量：532.6ATP位点竞争性抑制剂–抑制磷酸化和激活–阻断信号传导OHCOOHHOOCHNHONHFNHONSutentProductMonograph索坦的主要靶点一：VEGFRPPPP血管生成存活增殖转移PLCFAKPI3-KRasIP3PKCAKTPaxillinMAPK血管生成存活增殖转移PLCFAKPI3-KRasIP3PKCAKTPaxillinMAPKVEGFVEGFR结合并激活激活内皮细胞LYMPHANGIOGENESISVEGF-R2(KDR)VEGF-BVEGF-AVEGF-CVEGF-D索坦MIGRATIONPROLIFERATIONMIGRATIONANGIOGENESISVASCULOGENESISMIGRATIONPROLIFERATIONMIGRATION血管生成CELLACTIVATIONSURVIVALRafMEKERKp38MAPK细胞生存RafMEKERKp38MAPKVEGF-R3(Flt-4)VEGF-R1(Flt-1)RasPI3KAktCaspase-9eNOS淋巴生成索坦的抗VEGF作用过程PDGF-BPDGF-Rβ索坦细胞激活血管成熟细胞激活血管成熟RasRafMEKERKp38MAPKPI3KAktCaspase-9eNOS索坦的主要靶点二：PDGFR细胞增殖与存活PI3KAktRafMEKERKp38MAPK细胞增殖与存活PI3KAktRafMEKERKp38MAPKKIT多种生长因子RETFlt-3索坦的其他靶点：KIT/RET/FLT-3SrcRac1JNKRas索坦SrcRac1JNKRas索坦治疗RCC的作用位点SutentProductMonograph索坦的III期临床研究3一线治疗：索坦对照干扰素的全球III期临床研究2007年新英格兰医学PFS/ORR2008年临床肿瘤学QOL2009年临床肿瘤学OS2009年肿瘤学年鉴QOL(欧)索坦对照干扰素一线治疗III期研究：研究设计MotzerRJ,etal.NEJM2007;356:115-124.MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.索坦(n=375)50mg/dp.o.给药方案4/2IFN-(n=375)3MUs.c.t.i.w.第一周6MUs.c.t.i.w.第二周9MUs.c.t.i.w.自第三周起入组标准(N=750)•转移性肾癌•透明细胞型•既往未接受全身治疗•RECIST评估可测量病灶•ECOGPS0-1•脏器功能良好R全球多中心、随机、III期研究分层因素：•LDH(1.5ULNvs.1.5ULN)•ECOGPS(0vs.1)•既往肾脏切除(是vs.否)主要终点：PFS次要终点：1ORR，2OS，3患者报告的结果，4安全性索坦对照干扰素一线治疗III期研究：基线特征MotzerRJ,etal.NEJM2007;356:115-124.%索坦N=375干扰素N=375男/女71/2972/28中位年龄，岁6259ECOGPS：0/162/3861/39既往肾切除9189既往放疗1414转移：1/2/≥3处15/28/5719/30/51转移位置：肺/骨/肝/淋巴结78/30/26/5879/30/24/53MSKCC风险因子：0/1-2/338/56/634/59/7索坦一线治疗较干扰素显著延长PFS索坦进展风险显著58%，PFS显著120%MotzerRJ,etal.NEJM2007;356:115-124.HR=0.4295%CI=0.32-0.54P0.001索坦(n=375)中位：11个月IFN-α(n=375)中位：5个月时间(月)1.00.80.60.40.20.0051015202530无进展生存概率6个月索拉非尼一线治疗的PFS与干扰素无差异索拉非尼进展风险14%EscudierB,etal.JClinOncol2009;27:1280-1289.00.20.40.60.81.003691215时间(月)索拉非尼(n=97)：中位－5.7个月IFN-α(n=92)：中位－5.6个月HR=1.14;P=0.504无进展生存概率5.75.6PFS的分层分析[1]MotzerRJ,etal.NEJM2007;356:115-124.750既往肾切除是673否77年龄65岁475≥65岁275性别男性536女性214ECOGPS04651294基线因素患者数0.00.51.01.5利于索坦利于干扰素HR(95%CI)未调整危险因素的效应PFS的分层分析[2]MotzerRJ,etal.NEJM2007;356:115-124.LDH≤1.5×ULN7161.5×ULN34自诊断时间≥1年3441年391血红蛋白LLN219≥LLN515校正血钙≤10mg