2 免疫细胞

免疫细胞ImmuneCells中山大学中山医学院免疫学教研室彭延文免疫系统的组成免疫器官：中枢免疫器官和外周免疫器官免疫细胞：造血干细胞、淋巴细胞、抗原提呈细胞、粒细胞和红细胞等免疫分子：免疫球蛋白、补体、各种细胞因子等固有免疫（非特异性免疫）：进化中形成的,出生即具备,非特异性抵抗的防卫机制。适应性免疫（特异性免疫）：非特异性基础上的，接受抗原刺激，主动产生或接受免疫分子被动获得的。免疫应答的分类固有免疫细胞一、吞噬细胞二、NK细胞三、NKT细胞四、其它固有免疫细胞吞噬细胞（phagocyte）单核/巨噬细胞:富含溶酶体和线粒体；定居的Mφ：库普弗细胞、小胶质细胞、破骨细胞、胸腺巨噬细胞等。中性粒细胞(neutrophils)含初级和次级颗粒；总WBC的50-70％；寿命短；强趋化作用和吞噬功能，作用早。吞噬细胞（phagocyte）单核吞噬细胞的功能——识别、吞噬杀伤和清除抗原异物Mφ表面的模式识别受体及其作用模式识别受体(PRR)——识别病原体相关分子模式(PAMP)甘露糖受体：结合病原菌细胞壁甘露糖残基。清道夫受体：识别LPS、磷壁酸、脂蛋白等。Toll样受体：识别多种病原体相关配体，已确认的家族成员有10个，TLR1-10。单核吞噬细胞的功能——识别、吞噬杀伤和清除抗原异物Toll样受体Toll样受体TLR分子的胞质区高度保守巨噬细胞表面的Toll样受体CellularexpressionofTLRR&DsystemsMφ表面的模式识别受体及其作用调理性受体及作用IgGFc受体：FcγR补体受体：C3bR/C4bR单核吞噬细胞的功能——识别、吞噬杀伤和清除抗原异物Mφ对病原体等抗原性异物的消化和清除氧依赖性杀菌系统及其作用：ROI系统和RNI系统氧非依赖杀菌系统及其作用：酸性pH、溶菌酶、防御素单核吞噬细胞的功能——识别、吞噬杀伤和清除抗原异物趋化及活化因子：MCP-1/IFN-γ/GM-CSF/IL-8等促炎因子：IFN-α/β;TNF-α炎性介质：白三烯、前列腺素、溶菌酶、尿激酶吞噬细胞的功能——介导并促进炎症反应免疫调节产生IL-1β、TNF-α、IL-6,12,18,10等多种细胞因子调节应答。提呈抗原，启动特异性免疫应答抗肿瘤、抗病毒作用活化的Mφ通过调理作用、ADCC、释放活性氧和酶类杀伤靶细胞。巨噬细胞的功能NK细胞(naturalkillercells)表型：CD3-CD56+CD16+的淋巴样细胞，其中CD16是低亲和力IgGFc受体(FcγRⅢ)来源及分布：来源于骨髓淋巴样干细胞；主要分布在外周血、肝和脾等。生物学功能直接杀伤、ADCC、分泌细胞因子(IFN-γ，TNF等)（又名大淋巴细胞）EffectorcytokinesIFN-γGM-CSFTNF-α….ProliferationNKCellTcell调节特异性性免疫应答杀伤功能CytokinesIL-12IL-23IL-15…DCPathogenicmicroorganismApoptosisTumorcellsVirusinfectedcellsIL-2释放穿孔素和颗粒酶与补体攻膜复合物效应类似FasL和Fas途径启动caspase，诱导细胞凋亡TNF-α和TNFR-Ⅰ途径与FasL作用相似NK细胞杀伤靶细胞的机制NK细胞的杀伤机制ApoptosisNKCellTargetCellFasLFasGranzymePerforinTNF-αTNFR-Ⅰ杀伤细胞活化受体(KAR)识别靶细胞表面糖基杀伤细胞抑制受体(KIR)识别自身MHC-Ⅰ分子两种受体对NK细胞杀伤作用的调节生理情况下抑制性受体与HLA-Ⅰ类分子亲和力较强，抑制信号占优势，病理情况下当靶细胞HLA-Ⅰ类分子异常，活化性受体占优势，产生杀伤作用。NK细胞的受体与识别分子NKcellsplayanimportantroleinbackingupCD8TcellsInfectedcellCD8killerInfectedcellVirushasdownregulatedMHCclassINKKILLS!生物学特点：特殊T细胞亚群，组成性表达NK1.1分子和TCR-CD3复合物；主要为CD4-CD8-T细胞；主要分布于骨髓、肝、脾、胸腺；大多数为TCRαβ型，少数为TCRγδ型，TCR缺乏多样性,密度低；抗原识别谱窄且不受MHC限制，TCR识别CD1分子提呈的脂类。NKT细胞生物学功能：细胞毒作用：分泌穿孔素，或通过FasL/Fas途径诱导细胞凋亡免疫调节作用：分泌IL-4、IFN-γ、趋化因子等细胞因子。NKT细胞主要特点：嗜酸性颗粒中含多种酶类，包括过氧化物酶、酸性磷酸酶、碱性组蛋白、芳香硫酸酯酶和组胺酶等主要功能：参与抗寄生虫免疫；负调节肥大细胞介导的超敏反应嗜酸性粒细胞(eosinophil)嗜碱性粒细胞(basophil)与肥大细胞(mastcell)表面高表达高亲和力IgEFc受体FcεRⅠ介导Ⅰ型超敏反应树突状细胞（见抗原提呈细胞）γδＴ细胞（见T淋巴细胞）B1细胞（见B淋巴细胞）其它固有免疫细胞T淋巴细胞T淋巴细胞的发育T淋巴细胞的表面分子T淋巴细胞的功能ScanningelectronmicrographofthymusDevelopingTcellThymicstromaT淋巴细胞在胸腺中的发育骨髓来源T祖细胞（Pro-T）最终在胸腺发育为成熟的T细胞。成熟T细胞在胸腺发育过程中获得：功能性TCR表达、自身MHC限制及自身免疫耐受T细胞成熟可分为三个时期：双阴性细胞时期(DN)：CD4-CD8-双阳性细胞时期(DP)：CD4+CD8+单阳性T细胞(SP)：CD4+CD8-/CD4-CD8+T淋巴细胞的发育阳性选择与胸腺上皮细胞的MHCⅠ/Ⅱ反应过程:双阳性细胞在胸腺皮质髓质交界处与胸腺基质细胞表面MHCI类或Ⅱ类分子发生相互作用，与之结合的T细胞克隆被选择；不能与自身MHC分子发生有效结合的DP细胞克隆死亡结果:1.排除所有非己MHC限制性T细胞克隆2.保存自身MHC限制性与胸腺树突状细胞的自身抗原肽反应过程:能与自身抗原肽与MHC分子复合物高亲和性结合的SP细胞，则停止发育，不能结合的SP细胞则离开胸腺继续发育为识别非己抗原的T细胞.结果:1.排除自身反应性T细胞克隆,产生自身耐受。2.识别非己抗原与自身MHC分子结合的T细胞克隆存活阴性选择T淋巴细胞表面分子及作用TCR-CD3复合物———识别抗原TCR为异源二聚体的跨膜分子，其肽链有αβγδ四种，TCR分为TCRαβ和TCRγδ两种类型。CD3分子为二聚体的跨膜分子，其肽链分γδεζη五种，胞内区均含有免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)—YxxL/V，能转导TCR识别抗原所产生的活化信号。CD4和CD8分子——T细胞辅助受体CD4分子和CD8分子分别与MHCⅡ和Ⅰ类分子近膜末端非多态区结合。辅助TCR识别抗原，参与TCR-CD3活化信号转导。T淋巴细胞表面分子及作用T淋巴细胞表面分子及作用CD4CD8分子结构示意图CD4与MHCⅡ分子结合HIV协同刺激分子受体——传递活化的第二信号CD28：——配体为CD80/CD86（B7.1/B7.2)T细胞活化的重要协同刺激受体分子CTLA-4(CD152):——配体为B7产生抑制信号，终止T细胞活化ICOS：——配体为B7-H2与CD28同源，在CD28之后起作用T淋巴细胞表面分子及作用9-39-4协同刺激分子受体CD40L(CD154)：双向效应表达于活化T细胞，与APC表面CD40结合；参与B细胞的应答，促进APC和T细胞活化CD2(LFA-2)：结合LFA-3(CD58)细胞间粘附分子LFA-1和ICAM-1：黏附作用T淋巴细胞表面分子及作用MethylthioniniumChloridestainingacridineorangestainingT细胞与APC间主要辅助分子L丝裂原结合分子非特异性诱导静息T细胞活化、增生和分化，如PHA、ConA等。其它表面分子细胞因子受体、FasL等T淋巴细胞表面分子及作用7-1T淋巴细胞亚群根据所处的活化阶段分为：初始T细胞(naïveTcell)、效应T细胞(effectorTcell)和记忆T细胞(memoryTcell,Tm)根据TCR分:TCRαβT细胞、TCRγδT细胞根据CD分子不同分为：CD4+T细胞、CD8+T细胞根据功能分为：辅助性T细胞(helpTcell,Th)、细胞毒性T细胞(cytotoxicTcell,TcorCTL)、调节性T细胞(regulatoryTcell,Tr)初始T细胞：从未接受Ag刺激的成熟T细胞；表达CD45RA和高水平的L-选择素(CD62L)；主要功能识别是Ag，参与淋巴细胞再循环；可分化为效应T细胞和记忆T细胞。效应T细胞：表达IL-2受体CD45RO和黏附分子，不参与再循环，向炎症组织迁移。记忆T细胞：表达CD45RO和黏附分子；TCR结构相对均一并具有识别抗原特异性；参与增强性的再次免疫应答。初始、效应和记忆性T细胞亚群特异性T细胞免疫应答和记忆细胞的形成过程抗原提呈细胞效应CD8+T效应CD4+T细胞因子细胞毒杀伤功能初始T淋巴细胞抗原凋亡记忆CD4+T细胞记忆CD8+T细胞凋亡清除病原体初始、效应和记忆T细胞的功能特征功能特征初始T细胞效应T细胞记忆T细胞抗原特异性细胞的频率低高高寿命长短长效应功能IL-2迅速产生效应细胞因子迅速产生效应细胞因子归巢淋巴样组织淋巴样和非淋巴样组织淋巴样和非淋巴样组织多样性无功能和归巢多样性中央型和效应型记忆细胞αβT细胞：约占T细胞的95～99%，识别与MHC分子结合的多肽，是参与特异性细胞免疫的主要细胞。γδT细胞：约占T细胞的1～5%，主要分布于皮肤和粘膜，多数为CD4-CD8-双阴性T细胞；TCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，主要识别非肽类分子，无MHC限制性主要功能：抗感染，抗肿瘤αβT细胞和γδT细胞亚群CD4+T细胞：CD3+CD4+CD8-细胞;识别由13～17个氨基酸残基组成的抗原肽，并受自身MHCⅡ类分子限制；活化后主要分化为Th细胞。CD8+T细胞：CD3+CD4-CD8+;识别由8～10个氨基酸残基组成的抗原肽，并受自身MHCⅠ类分子限制；活化后分化为CTL细胞。CD4+T细胞和CD8+T细胞亚群Th、CTL和Tr细胞亚群Th细胞：Th1,Th2,Th3,Tr1Th1：调节细胞免疫应答Th2：调节体液免疫应答Th3/Tr1：负调节免疫应答CTL：通常指CD8+TCRαβT细胞Tc1：分泌细胞因子与Th1类似Tc2：分泌细胞因子与Th2类似Tr:CD4+CD25+调节性T:foxp3+，免疫负调节和免疫耐受作用T淋巴细胞功能CD4+Th细胞的功能CD8+杀伤性T细胞的功能CD4+CD25+调节性T细胞的功能CD4＋Th细胞亚群：Th0→Th1,Th2,Th3CD4+Th细胞分化的调节：受Ag性质，局部微环境和细胞因子及APC表达的协同刺激分子等多种因素调控。Th1与Th2之间的相互调节和相互平衡CD4+Th细胞的功能CD4＋Th细胞亚群的效应功能：Th1：产生IL-2,IFN-γ，增强吞噬细胞介导的抗感染，引起以单个核细胞浸润为主的炎症反应。Th2：产生IL-4,5,6,10，增强B细胞介导的体液免疫应答，参与超敏反应和抗寄生虫免疫。CD4+Th细胞的功能CD4＋Th细胞亚群的效应功能：Th3：分泌TGF-β，抑制Th1细胞免疫和炎症反应。Tr1：分泌IL-10，通过抑制Mφ而间接抑制Th1分泌IL-2和IFN-γ。CD4+Th细胞的功能特异性连续杀伤靶细胞细胞毒作用释放穿孔素和颗粒酶FasL/Fas结合,诱导细胞凋亡CD8+杀伤性T细胞的功能CD4+CD25+调节性T细胞的功能抑制性调节CD4＋和CD8＋T细胞