第十章降血糖药和利尿药

第十章降血糖药和利尿药第一节降血糖药糖尿病糖、蛋白质及脂肪代谢障碍性疾病主要表现：高血糖和尿糖早期无症状症状期：多尿，多饮，多食，消瘦持续高血糖会引发并发症：失明、心血管疾病、肾衰竭糖尿病分类胰岛β细胞受损，胰岛素分泌水平降低降糖药分类（作用机制）1、胰岛素及其类似物2、胰岛素分泌促进剂甲苯磺丁脲*3、胰岛素增敏剂4、α-葡萄糖苷酶抑制剂5、DPP-IV抑制剂β细胞胰岛素原一、胰岛素内源或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激胰岛素胰岛素原由84个氨基酸组成胰岛素原断裂生成胰岛素及C链胰岛素原是一种由两条多肽链组成的酸性蛋白质。药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取，目前可通过DNA重组技术人工合成胰岛素。A8A10B30人苏异苏猪苏异丙牛丙缬丙人胰岛素(Insulin)51个氨基酸，A和B二条肽链，中间有两个二硫键，分子量5807.69酸性氨基酸：谷氨酸；碱性：精氨酸，赖氨酸，组氨酸理化性质酸碱性：典型的蛋白质性质两性：自由羧基及碱基等电点pH5.35~5.45在矿酸或氢氧化碱溶液中易溶溶液中的Insulin不稳定脱氨、分解、交联药用胰岛素1、猪胰岛素对某些病人会产生免疫反应及一系列副作用（来自胰脏的多肽物质）自发性低血糖、耐药性、改变药物动力学方式加重糖尿病人微血管病变加速病人胰功能衰竭引起过敏等药用胰岛素2、人胰岛素猪胰岛素通过酶化学法和半合成法制备用苏氨酸取代猪Insulin第30位的丙氨酸获得人Insulin基因工程方法制备，生产的重要手段二、胰岛素分泌促进剂促进胰岛β细胞分泌更多的胰岛素磺酰脲类非磺酰脲类：瑞格列奈第一代：甲苯磺丁脲第二代：格列本脲第三代：格列美脲磺酰脲类SONHOH2NSNN磺胺异丙基噻二唑斑疹伤寒治疗，低血糖氨磺丁脲因骨髓抑制和肝毒性而停用第一代磺酰脲类衍生物第二代磺酰脲类衍生物70年代合成格列齐特格列本脲:强效降糖药，作用比甲苯磺丁脲强100～250倍格列吡嗪新一代口服降糖药格列美脲（Glimepiride）NHSOONHONHNOO特别适用于对其他磺酰脲类失效的糖尿病人，降糖效果与格列本脲相似，用量较小，更安全脲基上的取代基（R1）应具有一定的体积和亲脂性。1、甲基、乙基取代：无活性2、碳原子数在3~6：显著的降血糖活性3、超过12时：活性消失R通常在对位1、R为简单的取代基，如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性，取代基能影响药物的作用持续时间2、R为大的取代基，活性更强构效关系理化性质弱酸性，pKa5.0能与蛋白质牢固结合，竞争蛋白受体结合位点药物相互作用：与其他弱酸性药物同服，可能会使游离药物浓度水平上升例：与双香豆素同服，延长抗凝血时间，甚至导致出血作用机制选择性作用于胰岛β细胞，促进胰岛素分泌重点药物：甲苯磺丁脲1-丁基-3-（对甲苯基磺酰基）脲SNHNHOC4H9OO理化性质酸性水解性鉴别反应酸性有磺酰脲结构可溶于氢氧化钠溶液中用于酸碱滴定测定含量SNHNHOC4H9OOSNNHOC4H9OONa水解及鉴别反应Mp138℃合成分析合成由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备代谢甲苯磺丁脲对位甲基易氧化失活SNHNHOC4H9OOSNHNHOC4H9OOOHOHO半衰期约6h，短效降糖药第一代药物的代谢特点NHSOONHOONHSOOClNHO氯磺丙脲：不易代谢t1/2为36h，一旦出现低血糖难以调节醋酸己脲：羰基还原为仲醇，活性增强，时间延长妥拉磺脲：中间体有活性，时间较甲苯磺丁脲长第二代代表药物：格列本脲SNHNHOOONHOClO结构特点：苯磺酰基对位引入较大的结构侧链脲基末端含有脂环或含氮脂环稳定性常温干燥环境中稳定潮湿环境中可发生水解SNH2OONHOClOH2NCO2++水解格列本脲代谢脂环氧化失活RHNOHRHNOH顺式-3-羟基格列本脲反式-4-羟基格列本脲代谢产物仍有生物活性，肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用SNHNHOOONHOClO非磺酰脲类瑞格列奈和那格列奈NHOOOH作用机制与磺酰脲类相似，结合位点不同阻滞ATP敏感钾通道，促进胰β细胞释放胰岛素作用特点空腹或进食时服用，吸收好，30~60min达血浆峰值，肝内快速代谢为无活性物胰岛素分泌模式调节剂膳食葡萄糖调节剂胰岛素分泌模式调节剂三、胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂治疗提高患者对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗状态噻唑烷二酮双胍类噻唑烷二酮作用机制：不刺激insulin分泌减少胰岛素抵抗起作用：增强人体组织对insulin的敏感性，增强insulin的作用噻唑烷二酮主要药物曲格列酮（1997年上市，肝毒性撤出市场）罗格列酮药效最强的噻唑烷二酮药物吡格列酮罗格列酮NNONHSOOHHCO2HCO2H2、双胍类结构特点双胍母核连接不同侧链发生乳酸性酸中毒代表药物：二甲双胍1,1-二甲基双胍盐酸盐H2NHNNNHNH.HCl理化性质强碱性碱性较一般脂肪胺碱性强，pKa：12.4盐酸盐近中性H2NHNNNHNH.HCl双胍类的作用机制不促进胰岛素的分泌抑制糖异生，促进外周阻止对葡萄糖的摄取和利用，改善机体胰岛素敏感性肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药吸收和代谢吸收快，半衰期短不与蛋白结合，不被代谢，几乎以原形由尿中排出。肾功能损坏者禁用，老年人慎用四、α-葡萄糖苷酶抑制剂碳水化合物（淀粉和蔗糖）葡萄糖α-葡萄糖苷酶α-葡萄糖苷酶抑制剂α-葡萄糖苷酶抑制剂对Ⅰ型和II型糖尿病均有效糖或多糖衍生物阿卡波糖伏格列波糖米格列醇OOOHNHOHOH3COHHOHOOOHOOHOHOHHOHOOHHONOHOHOHOHCH2CH2OH特点口服吸收很少不刺激胰岛素分泌，故不导致低血糖。五、二肽基肽酶-IV抑制剂DPP-IV是高特异性丝氨酸蛋白酶，在血浆和蛋白组织中广泛存在天然底物：胰高糖素样肽-1（GLP-1）葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP）GLP-1比GIP的促胰岛素分泌能力更强GLP-1由31个氨基酸组成的肽链由胃肠道L细胞分泌通过进食反应分泌LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGLP-1对胰岛细胞作用增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌抑制胰高糖素分泌胰岛细胞:β-细胞-细胞-细胞GLP-1释放食物摄入活性的GLP-1(7-37)DPP-4抑制剂DPP-4无活性的GLP-1(9-37)DPP-4抑制剂可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用DPP-IV抑制剂西他列汀2006年上市维达列汀2007年上市第二节利尿药Diuretics原尿180LNa＋600g终尿1～2LNa＋3～5g尿的生成过程肾小球滤过肾小管和集合管的重吸收利尿药作用位点和作用机制分类作用位点作用机制碳酸酐酶抑制剂近曲小管抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸氢钠的重吸收Na+-Cl-协转运抑制剂远曲小管前段和髓袢升支粗段皮质部抑制Na+-Cl-协转运，使原尿Cl-、Na+重吸收减少Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂髓袢升支粗段抑制Na+-K+-2Cl-协转运阻断肾小管上皮Na+通道药物远曲小管和集合管阻断Na+的重吸收和K+的排出盐皮质激素受体阻断剂远曲小管和集合管竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素的结合分类(利尿作用强弱)高效利尿药：呋塞米，依他尼酸中效利尿药：氢氯噻嗪低效利尿药：乙酰唑胺、螺内酯、氨苯蝶啶一、碳酸酐酶抑制剂发现—磺胺的副作用1937年观察到服用磺胺类药物的病人会产生碱性尿和代谢性酸血症抑制了肾脏碳酸酐酶活性碳酸酐酶抑制剂结构修饰改造获得乙酰唑胺－低效利尿药利尿作用是磺胺的2～3倍NSNSNHOONH2O低效利尿药H2NSNH2OO乙酰唑胺N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺NSNSNHOONH2O25理化性质显弱酸性磺酰氨基的氢离子能解离可形成钠盐NSNSNHOONH2O抗微生物感染？没有抗感染作用与对氨基苯甲酸的结构无相似性从磺胺类药物的构效关系分析NSNSNHOONH2O乙酰唑胺与碳酸酐酶作用磺胺基团与碳酸离子结构相似抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍作用长时间使用导致碱性尿和酸中毒失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡利尿作用有限治疗青光眼、脑水肿二、Na+-Cl-协转运抑制剂噻嗪类利尿药ClSSNHHNOOOOH2N124氢氯噻嗪SOH2NOSNH2NH2ClOO4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺SOH2NOSNH2OO1,3-苯二磺酰胺利尿作用明显增强发现过程还原环合氯噻嗪氢氯噻嗪噻嗪类似物ClSSNHHNOOClOOH2N甲氯噻嗪F3CSSNHHNOOOOH2N氢氟噻嗪F3CSSNHHNOOOOH2N苄氟噻嗪氢氯噻嗪6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物ClSSNHHNOOOOH2N124SNHN124SNHN1242H-1,2,4-苯并噻二嗪4H-1,2,4-苯并噻二嗪理化性质酸性水解性鉴别反应ClSSNHHNOOOOH2N124酸性易溶于碱水溶液如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺ClSSNHHNOOOOH2N124水解性及鉴别反应水解生成4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺碱性条件下易水解，不与碱性药物配伍ClSSNHHNOOOOH2N+HCHOClSSNH2NH2OOOOH2N不良反应长期使用可发生缺钾使用氯化钾补充钾联合使用保钾利尿药（氨苯蝶啶）三、Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂化学结构分类磺酰胺类苯氧乙酸类依他尼酸SOH2NOOHNHClOO布美他尼呋噻米SOH2NOSNH2NH2ClOO4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺SOH2NOSNH2OO1,3-苯二磺酰胺利尿作用明显增强磺酰胺类发现过程呋噻米2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸多取代的苯甲酸弱酸性pKa3.9可溶于碱性溶液SOH2NOOHNHClOO合成SOH2NOOHNHClOO临床应用强效利尿药急性左心衰，肺水肿、脑水肿、高血压及慢性肾功能不全等四、阻断肾小管上皮Na+通道药物在远曲小管影响Na＋重吸收和K＋排除保钾排钠作用严重的副作用：高血钾NNNNNH2H2NNH2氨苯蝶啶五、盐皮质激素受体阻断剂螺内酯OOOSO代谢OOOSO脱乙酰巯基内酯水解OOOOOOHOH坎利酮坎利酮酸活性代谢物无活性物螺内酯的作用盐皮质激素（醛固酮）的完全拮抗剂抑制排钾和重吸收钠的作用副作用高血钾抗雌激素作用OOOHO醛固酮HO小结降糖药胰岛素甲苯磺丁脲格列本脲二甲双胍小结高效利尿药：呋塞米中效利尿药：氢氯噻嗪低效利尿药：乙酰唑胺、螺内酯、氨苯蝶啶小结复习题下列有关甲苯磺丁脲的叙述不正确的是A.结构中含磺酰脲，具酸性，可溶于氢氧化钠溶液，因此可采用酸碱滴定法进行含量测定B.结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解C.可抑制-葡萄糖苷酶D.可刺激胰岛素分泌E.可减少肝脏对胰岛素的清除复习题-葡萄糖苷酶抑制剂降低血糖的作用机制是A.增加胰岛素分泌B.减少胰岛素清除C.增加胰岛素敏感性D.抑制-葡萄糖苷酶，加快葡萄糖生成速度E.抑制-葡萄糖苷酶，减慢葡萄糖生成速度复习题比较第一代和第二代磺酰脲类口服降糖药的体内代谢过程？