第17章镇痛药

1第十七章镇痛药2疼痛快痛（剧痛）尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，刺激消除后立即消失慢痛（钝痛）定位不明确的“烧灼痛”，发生较慢，持续时间长3药物分类镇痛药主要作用于中枢神经系统，镇痛作用较强。选择性的消除或缓解痛觉，减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪。不影响意识解热镇痛药抑制体内前列腺素的生物合成，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗炎作用4镇痛药定义：是一类选择性作用于中枢神经系统特定部位，能消除或减轻疼痛的药物来源及构效关系：阿片——罂粟浆汁的干燥物人工合成——哌替啶、美沙酮5阿片生物碱类镇痛药阿片（opium）罂粟Papaversomniferum用于镇痛、止咳、止泻、抗焦虑和催眠1806年，提纯吗啡67阿片生物碱分类：菲类：吗啡和可待因，是主要镇痛成分。异喹啉类：罂粟碱，无镇痛作用，有松弛平滑肌、舒张血管的作用。8一、吗啡(morphine)是阿片生物碱中最重要的生物碱由德国药剂师Serturner于1806年分离“睡梦之神”9（一）化学结构10HOCNCH3161517678O9101112131454321HOAB12（二）药动学特点1、口服给药易吸收但利用率低——首过效应明显——注射给药——im、SC2、分布广泛，小剂量（1）BBB——CNS；（2）胎盘屏障——胎儿成瘾性（3）乳汁排泄——哺乳期妇女不能用；3、在肝内与葡萄糖醛酸结合而失效，经肾排泄。13（三）药理作用CNS消化心血管等141、CNS(镇痛、镇静、呼吸抑制、镇咳、催吐、缩瞳)（1）镇痛特点:①强大,SC5-10mg可明显减轻或消除疼痛，持久(4-6h);②对各种疼痛均有效(钝大于锐痛)；③有欣快感——克服紧张、焦虑、恐惧等情绪，耐受性提高;④久用成瘾性。15机理:兴奋阿片受体，使P物质减少而发挥镇痛作用。16疼痛：刺激——初级感觉神经元——释放P物质——P物质受体——传入中枢——疼痛；1718抗痛系统：脑啡肽神经元内源性阿片肽阿片受体镇痛：疼痛——中枢——内源性阿片肽释放——兴奋阿片受体——P物质减少——发挥镇痛作用。19初级感觉神经元SP阿片R脊髓中接受神经元SP受体阻断冲动传入脑内E含脑啡肽神经元气21阿片受体分布在第三脑室-导水管周围灰质阿片受体密度较高——镇痛作用；边缘系统、兰斑密度最高——情绪反应、精神活动、欣快感有关；延脑孤束核——镇咳、呼吸抑制有关；中脑盖前核——缩瞳有关；迷走背核——与胃肠活动有关。22阿片受体分型μ——镇痛成瘾有关；κ——成瘾、缩瞳有关；δ——功能不明确；——情绪兴奋及中枢兴奋23内源性阿片肽：甲硫氨酸脑啡肽亮氨酸脑啡肽1、镇痛作用2、神经内分泌3、心血管活动4、免疫24（2）镇静作用：嗜睡25（3）抑制呼吸机理：作用于延脑孤束核，降低呼吸中枢对CO2的敏感性。特点：1、呼吸频率和潮气量减少；2、作用时间长，4-6小时；26（4）镇咳作用：兴奋延脑孤核阿片受体，抑制咳嗽中枢，适用于止咳。27（5）催吐、缩瞳作用激动延脑CTZ——催吐、恶心、呕吐；兴奋中脑盖前核——针尖样瞳孔(为吗啡中毒的生重要依据之一)。282、消化系统：止泻和致便秘作用（1）胃肠平滑肌兴奋，张力升高,蠕动减弱,食物推进减慢,排空推迟（2）消化液分泌减少(胃酸,胆汁,胰液)——食物消化减缓（3）肛门括约肌收缩——内容物通过减慢；（4）便意降低——便秘；（5）奥迪氏括约肌收缩——胆囊内压力升高——胆绞痛——阿托品293、心血管系统外周微血管扩张：释放组胺直接扩张外周血管中枢交感张力降低抑制呼吸CO2增多)——体位性低血压颅内血管扩张：——颅内压升高304、其他膀胱括约肌收缩垂体后叶抗利尿激素增加尿潴留大剂量收缩支气管——哮喘发作。31（四）临床应用1.镇痛用于各种原因的疼痛，特别是对其他镇痛药无效的疼痛胆绞痛和肾绞痛：加用M受体阻断药如阿托品心肌梗死性心前区剧痛——镇静和扩血管322.心源性哮喘吗啡急性左心衰竭急性肺水肿换气功能心前、后负荷CO2血管收缩刺激呼吸中枢交感神经兴奋R快而浅紧张、恐惧换气效率缺氧窒息R困难33机理:1）降低呼吸中枢对CO2的敏感性2）血管扩张,外周阻力↓，心脏后负荷↓3）紧张情绪↓配合强心甙,氨茶碱,速尿等343.止泻急慢性消耗性腹泻阿片酊(含1%吗啡)复方樟脑酊(含5%阿片酊)细菌性感染须配合抗菌药354、手术前麻醉用药：麻醉辅助药或静脉复合全身麻醉麻醉前：肌内注射5-15mg；静脉:1-3mg/Kg+氯丙嗪+氟哌啶醇——体外循环心内直视手术。36（五）不良反应1、一般:治疗量出现恶心、呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制；2、长期应用产生耐受性，依赖性，成瘾性，戒断症状（尤其海洛因）---精神萎靡，全身不适，涕泪，呕吐，腹泻甚至虚脱，意识丧失——戒毒。40（五）不良反应3、急性中毒：大剂量急性中毒——昏迷,深度呼吸抑制，针尖样瞳孔，血压降低甚至休克。处理:1/.人工呼吸；2/.给氧；3/.纳洛酮。41（六）禁忌症1、分娩止痛及哺乳期妇女禁用——胎盘屏障、乳汁——抑制胎儿、新生儿呼吸、延长产程2、支哮及肺心患者禁用——组胺释放、支气管收缩、呼吸抑制；3、颅内压升高者禁用——升高颅内压，脑水肿。42二、可待因(codeine)1、甲基吗啡，镇痛作用为吗啡的1/12，镇咳作用为1/4，镇静不明显；2、用于中等程度疼痛，剧烈性剌激性干咳。3、大剂量也有恶心、呕吐及中枢兴奋作用。43海洛因(二乙酰吗啡，heroin)2-3mg海洛因相当于吗啡10mg的镇痛效力，易成瘾——禁用于人体。44第二节人工合成镇痛药哌替啶芬太尼美沙酮等45度冷丁(哌替啶,dolantine）1、口服易吸收，起效迅速，im、sc吸收快；2、镇痛作用强度为吗啡的1/10--1/8,维持作用时间2--4h，对于呼吸的抑制作用弱于吗啡;3、成瘾性发生较慢而弱，戒断症状较轻；4、对胃肠平滑肌张力中度升高，但对肠下段影响少(不便秘)；5、不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用，不延缓产程。46杜冷丁用途：1、各种剧烈疼痛(胆、肾绞痛要加平滑肌解痉药；分娩疼痛在临产前2-4h使用；慢性钝痛不宜用)。2、心源性哮喘；3、人工冬眠；4、麻醉前给药(消除患者紧张，恐惧情绪；减少麻醉药量)。47二、芬太尼(fentanyl)1、短效止痛药，起效快，维持时间短；2、镇痛力强，大约是吗啡的80倍；3、可用于各种剧痛，成瘾性小，剂量过大或注射过速可致肌肉僵直和呼吸抑制。48三、美沙酮(methadone)1.镇痛强度、维持时间与吗啡相似；2.口服吸收良好；3.耐受性，成瘾性发生较慢，戒断症状较轻；4.用途：戒毒(代替吗啡,海洛因，然后逐渐减量，直到停药)49第三节非麻醉性镇痛药喷他佐辛曲马多强痛定延胡索乙素50五、喷他佐辛(镇痛新,pentozocine)1.为一种部分激动剂,镇痛强度为吗啡的1/3;2.口服和注射吸收良好;3.成瘾性小4.用途:（1）各种慢性剧痛;（2）戒毒(开始1mg代替吗啡3mg,以后逐渐减少剂量）51曲马多（tramadol)特点：1、口服吸收好，生物利用度高；2、镇痛作用显著，有镇咳作用；3、治疗量对呼吸和心血管无影响；4、可用于中、重度急慢性疼痛；52罗通定(rotundine)中药延胡索“活血化瘀,行气止痛”报含延胡索乙素有镇痛作用，为消旋四氢巴马丁,其左旋体罗通定(rotundine)为有效成分,现人工合成531、镇痛作用强于解热镇痛药；安定，镇静和催眠作用；2、毒性小，安全范围大，无欣快感、呼吸抑制、成瘾性；3、对慢性持续性钝痛效较好,对创伤、术后痛或晚期癌症效较差；4、主要用于胃肠，肝胆系统等内科疾病钝痛一般性头痛、脑震荡后头痛、月经痛，分娩痛等；失眠。5、机理：与脑内Ca2+减少有关，与阿片受体和前列腺素无关。(脑室内注射Ca2+可拮抗其镇痛作用)。54强痛定（fortanodyn,AP-273)1、口服和注射均有镇痛作用；2、对皮肤、粘膜和运动器官的疼痛有明显的抑制作用，对内脏器官疼痛效果差；3、主要用于神经科某些疾病疼痛；55阿片受体拮抗剂纳洛酮（naloxone）叔氮上以烯丙基取代甲基，6位羟基变酮基口服生物利用度低于2%，一般注射给药56本身无明显药理效应及毒性对各型阿片受体有拮抗作用吗啡中毒：能迅速翻转吗啡的作用，消除呼吸抑制和血压下降等吗啡成瘾者：与吗啡竞争阿片受体，迅速诱发戒断症状对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭等症状有明显逆转作用57临床应用用于吗啡类镇痛药急性中毒的解救，消除呼吸抑制和其他中枢抑制症状用于对吸毒成瘾者的诊断试用于各种休克、乙醇中毒等58纳曲酮(naltrexone)对δ、κ、μ受体有竞争性拮抗作用作用于纳洛酮相同，半衰期约4小时，作用维持时间较长59纳美芬—阿片受体阻断药烯丙吗啡—阿片受体部分激动药