糖尿病治疗新进展-安立泽

糖尿病治疗新进展－从治疗需求到临床证据审批号460237,022，有效期至2018年4月仅供医疗专业人士参考中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013版XuY,etal.JAMA.2013Sep4;310(9):948-59.a：诊断标准为空腹血浆血糖≥130mg/dl或（和）餐后2h血糖≥200mg/dl或（和）OGTT曲线上3点超过诊断标准[0′125，30′190，60′180，120′140，180′125（mg/dl），其中0′、30′、60′、120′、180′为时间点（分），30′或60′为1点；血糖测定为邻甲苯胺法，葡萄糖为100g]；b：糖尿病前期，包括IFG、IGT、或二者兼而有之（IFG/IGT）*城市患病率调查年份(诊断标准)1980a(兰州标准)1986(WHO1985)1994(WHO1985)2002(WHO1999)2007-2008b(WHO1999)2010(ADA2010)调查人数30万10万21万10万4.6万9.8658万年龄(岁)全人群25-6425-64≥18≥20≥18筛查方法尿糖+馒头餐2hPG筛选高危人群馒头餐2hPG筛选高危人群馒头餐2hPG筛选高危人群FPG筛选高危人群OGTT一步法HbA1c,FPG,2hPPG患病率(%)0.671.042.284.59.711.60.582.121.615.550.10102030405060糖尿病糖尿病前期/IGT中国糖尿病患病率已达11.6%超过世界平均水平糖尿病+血脂紊乱+高血压糖尿病并发症比例（%）神经病变眼病变肾脏病变脑血管病变心血管病变BMI≥24kg/m2单纯糖尿病糖尿病+血脂紊乱糖尿病+高血压(n=7103)(n=7662)(n=3117)(n=7572)中国3B研究：•72%糖尿病患者合并高血压或血脂紊乱•相比单纯糖尿病患者，合并高血压和血脂紊乱的糖尿病患者心血管疾病患病比例更高JiL,etal.AmJMed.2013,126(10):925.e11-22.中国T2DM患者常合并多重危险因素1.Jietal.BMCPublicHealth2013,13:602-609.2.Jietal.AmJMed.2013;126(10):925.e11-22单纯T2DM：28%T2DＭ+高血压：30%T2DM+脂代谢紊乱：12%T2DM+高血压+脂代谢紊乱：30%47.7%28.4%36.1%5.6%52.3%71.6%63.9%94.4%达标未达标血糖、血脂、血压综合达标血糖达标HbA1c7%血压达标130/80mmHg血脂达标(TC4.5mmol/L)60%的2型糖尿病患者合并高血压和（或）脂代谢紊乱；58%的2型糖尿病患者合并超重/肥胖（BMI≧24kg/m2）；血糖、血压、血脂同时达标的患者比例仅为5.6%。3B研究是一项多中心、观察性、横断面研究，全国6个地区606家医院参加，共纳入25,817例2型糖尿病患者，旨在了解患者血糖、血压、血脂控制情况及治疗模式。中国2型糖尿病患者合并多种代谢紊乱且整体控制率堪忧1.DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3(Suppl1):S24-40;2.NathanDM,etal.Diabetologia.2009;52:17-30;3.InzucchiSE.JAMA2002;287(3):360-372;4.TzoulakiIetal.BMJ.2009;339；5.SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011;32:1900-1908;6.NissenSEetal.NEnglJMed.2007;356:2457-2471;延缓肠道吸收葡萄糖磺脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂二甲双胍促进胰岛素分泌治疗2型糖尿病的主流方案及未满足需求（胃肠道反应1）（胃肠道反应1）（低血糖1,3，体重增加2,3，心血管风险4,5）噻唑烷二酮改善胰岛素抵抗（体重增加1,3，心血管风险2,6）减少肝糖原分解改善胰岛素抵抗（体重增加2，低血糖2）模拟生理性胰岛素分泌胰岛素DPP4抑制剂（体重中性）促进胰岛素分泌GLP-1受体激动剂（体重降低）促进胰岛素分泌高血糖胰岛β细胞胰岛α细胞二甲双胍噻唑烷二酮类药物抑制葡萄糖的生成AGI延缓碳水化合物吸收肠促胰岛素DPP-4抑制剂↑胰岛素分泌↓胰高血糖素分泌磺脲类药物刺激胰岛素分泌二甲双胍噻唑烷二酮类药物↑葡萄糖代谢GLP-1RA促进饱感、降低食欲二甲双胍↑外周组织葡萄糖处置糖尿病发病‘八重奏’-肠促胰素及肾脏成为新型治疗靶点DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.SGLT2抑制剂：排出多余糖分DPP4抑制剂新证据新靶点新证据DPP-4抑制剂中国研究再添新证研究研究再添新证12SUNSHINE研究：在大规模的人群中探索沙格列汀对中国患者的疗效和安全性*患者要求退出,使用研究禁止用药,不良事件，方案依从性差，失访等入组，N=1423接受研究药物治疗（安全性分析集）：沙格列汀5mg，n=1361退出研究*n=181进入符合方案分析集（PP，主要终点分析集）n=1210沙格列汀5mg平均暴露期间:23.0周筛选,N=2163完成24周治疗n=1180•研究目的：在单用饮食运动，或者稳定二甲双胍剂量治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者中,评估沙格列汀5mg每天一次治疗的疗效和安全性WeiqiongGU,etal.JDiabetes.2016,809-815.•研究流程•主要研究终点•HbA1c自基线至24周的变化•次要研究终点•在24周达到HbA1c7%的患者比例•FPG自基线至24周的变化•2hPPG自基线至24周的变化•安全性终点：不良事件(AEs)、低血糖等•其他探索性终点•不同亚组人群的疗效和安全性分析主要研究终点：沙格列汀显著降低24周HbA1c达1.61%N1210118811501102HbA1c均值变化，%-1.19-1.59-1.6195%可信区间(-1.255,-1.127)(-1.671,-1.517)(-1.693,-1.534)-1.61%95%CI(-1.693,-1.534)PP，符合方案分析集DAO，基于观察值的分析8.857.667.267.22678910基线第六周第12周第24周HbA1c均值(%)WeiqiongGU,etal.JDiabetes.2016,809-815.次要研究终点：沙格列汀24周时血糖达标率为44.1%PP，符合方案分析集DAO，基于观察值的分析25.445.644.1015304560第6周第12周第24周血糖达标率(HbA1c7%)WeiqiongGU,etal.JDiabetes.2016,809-815.次要研究终点：FPG及PPG均有显著降低PP，符合方案分析集；DAO，基于观察值的分析-0.55-2.83-3-2.5-2-1.5-1-0.50空腹血糖餐后2小时血糖24周血糖自基线改变(mmol/l)患者空腹及餐后血糖变化,PP(DAO)WeiqiongGU,etal.JDiabetes.2016,809-815.探索性研究终点：基线HbA1c越高，沙格列汀疗效越好-0.78-1.30-1.98-2.90-4.00-3.00-2.00-1.000.00HbA1c＜8.0%8.0%≤HbA1c＜9.0%9.0%≤HbA1c＜10.0%10.0%≤HbA1c≤11.0%24周时HbA1c（%）自基线的改变基线HbA1c越高，沙格列汀降糖疗效越好PP(DAO)PP，符合方案分析集DAO，基于观察值的分析WeiqiongGU,etal.JDiabetes.2016,809-815.DPP-4抑制剂中国研究再添新证-SMART研究研究研究再添新证12研究证实：沙格列汀5mg/天降糖疗效优于150mg/天阿卡波糖吕春凤等.中华糖尿病杂志,2013,12,5(12)：759-762•一项单中心、随机、对照研究，纳入中国新诊断2型糖尿病患者180例（均为单用二甲双胍12周而血糖尚不达标)，随机接受沙格列汀(5mgqd，n=90)或阿卡波糖(50mgtid，n=90)治疗，随访12周MET：二甲双胍-0.97-0.82-1-0.95-0.9-0.85-0.8-0.75-0.7沙格列汀阿卡波糖HbA1c自基线的变化(%)基线HbA1c(%)7.837.81P＜0.05基线与治疗12周后HbA1c情况(%)83.33%67.78%0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%沙格列汀+MET阿卡波糖+METP＜0.05HbA1c达标率(%)HbA1c达标率情况(%)-2.6-2.2-2.7-2.6-2.5-2.4-2.3-2.2-2.1-2沙格列汀阿卡波糖2hPPG自基线的变化(mmol/L)P＜0.05基线(mmol/L)11.411.4基线与治疗12周后2hPPG情况现有研究证实--沙格列汀5mg/天降糖疗效优于150mg/天阿卡波糖沙格列汀5mg/天与300mg/天阿卡波糖相比的疗效如何呢？SMART研究：与二甲双胍联合时，沙格列汀5mg对比阿卡波糖300mg在中国人群中疗效和安全性研究筛选期2周导入期4周开放性治疗期24周生活方式调整沙格列汀5mgQD+二甲双胍阿卡波糖50mgTID，联用7天，随后递增至100mgTID+二甲双胍随机分组治疗结束研究周-5-4≤5天0141224电话访视访视1访视2访视3访视4访视5访视6访视7访视8研究的主要终点：24周治疗后HbA1c自基线的变化研究的次要终点：出现任何胃肠道AEs的受试者比例达到HbA1c7.0%且无GIAEs的受试者比例第24周时空腹血糖(FPG)自基线的变化第24周时2小时餐后血糖自基线的变化血糖达标(HbA1c7.0%)的受试者比例第24周时β细胞功能自基线的变化(HOMA-β)第24周时体重自基线的变化•SMART研究是一项多中心、随机化、平行组、开放性、活性对照的IV期临床研究，研究周期为24周•该研究共纳入488例T2DM患者，旨在评估二甲双胍单药治疗控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者接受沙格列汀联合二甲双胍治疗与阿卡波糖联合二甲双胍相比的疗效、安全性和耐受性JinDuetc.2016ADAPoster1122P8.237.797.447.418.167.767.567.417.107.307.507.707.908.108.300W4W12W24WSaxa+MetAcar+Met周研究主要终点:沙格列汀5mg/天降低HbA1c疗效：12周时优于阿卡波糖300mg/天，24周时等效于阿卡波糖300mg/天HbA1c自基线随时间的变化值(mmol/L)24周时治疗结果显示：沙格列汀联合二甲双胍治疗组降低HbA1c，非劣于阿卡波糖联合二甲双胍治疗组（-0.82±0.06%Vs-0.78±0.06%，p=0.6236）JinDuetc.2016ADAPoster1122P*****P=0.0355*P=0.6236沙格列汀+二甲双胍阿卡波糖+二甲双胍9.018.267.867.878.818.408.177.767.007.207.407.607.808.008.208.408.608.809.009.200W4W12W24WSaxa+MetAcar+Met次要终点:沙格列汀5mg/天降低FPG疗效，12周时优于阿卡波糖300mg/天，24周时等效于阿卡波糖300mg/天24周时治疗结果显示：沙格列汀组与阿卡波糖组降低FPG无显著差异（-0.99mmol/lVs-1.01mmol/l,p=0.8915）FPG自基线随时间的变化值（mmol/l）JinDuetc.2016ADAPoster1122P*****P=0.0086*P=0.8915沙格列汀+二甲双胍阿卡波糖+二甲双胍周11.1710.0410.259.388.008.509.009.5010.0010.5011.0011.50Baseline24WSax