大环内酯类抗生素 课件

第三十八章大环内酯类抗生素第一节大环内酯类一个多元碳的内酯环大环，附着一个或多个脱氧糖所组成基本结构：14-16元大环内酯环14元环红霉素克拉霉素罗红霉素15元环阿奇霉素16元环乙酰螺旋霉素麦迪霉素麦白霉素吉他霉素交沙霉素红霉素类其他大环内酯类一、红霉素类体内过程由红色链丝菌培养液中分离出来的一种抗生素不耐酸，口服易被胃酸破坏，常用肠溶片分布广泛，胆汁中浓度较高。可通过PB，可进入乳汁，但不能进入脑脊液肝脏代谢，肝肠循环明显作用机制可逆性结合细菌50S核糖体亚基，抑制蛋白质合成哺乳动物无50S核糖体，故对人无明显作用主要为抑菌，高浓度可杀菌耐药性金葡菌易产生耐药性，且大环内酯类之间存在完全交叉耐药性耐药机制：1.作用位点改变：产生甲基化酶，50S亚基甲基化，使药物与50S亚基亲和力下降2.产生水解酶：肠杆菌属产生酯酶水解红霉素3.影响细胞膜的通透性或主动外排系统抗菌谱窄谱抗生素抗菌谱与青霉素G相似，略广，但效力弱于青霉素G–G+、G-球菌和厌氧球菌–对大多数G-杆菌无效（流感杆菌、百日咳杆菌、变形杆菌等少数除外）–对军团菌、弯曲杆菌、衣原体、支原体、立克次氏体、某些螺旋体效果好–耐-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素的细菌临床应用首选治疗：–军团病、空肠弯曲杆菌肠炎、白喉带菌者、支原体肺炎和衣原体感染（沙眼、生殖系统、婴儿肺炎）替换治疗：–耐青霉素的金葡菌感染–青霉素过敏者不良反应消化道反应：常见，饭后服用血栓性静脉炎：静注其乳糖酸盐易发生，注意速度和剂量肝损害：琥乙红霉素和依托红霉素，可引起转氨酶升高及肝肿大。肝功不良者禁用过敏反应：少见，药热，荨麻疹其他–耳毒性：听力减退，暂时性耳聋–心脏毒性：偶见心律失常–肠道菌群失调及念珠菌感染阿奇霉素广泛分布，肺、淋巴组织、生殖器中浓度最高抗菌谱同红霉素G+细菌（链球菌和葡萄球菌）抗菌活性低于红霉素对G-细菌的抗菌活性增强对肺炎支原体、军团菌和淋病奈瑟球菌活性增强应用同红霉素，不良反应轻于红霉素克拉霉素对红霉素敏感的链球菌和葡萄球菌，克拉霉素的作用更强对淋病奈瑟球菌、流感杆菌仅中等活性对肺炎衣原体、肺炎支原体、军团菌活性好罗红霉素•抗菌谱与红霉素相似，口服生物利用度高，对酸稳定性好乙酰螺旋霉素抗菌谱与红霉素相似抗菌活性较弱耐酸，口服易吸收，吸收后脱乙酰基释放出螺旋霉素，组织浓度高，维持时间长用于G+细菌引起的呼吸道和软组织感染第二节林可霉素及克林霉素林可霉素：林肯霉素，洁霉素克林霉素：为林可霉素的衍生物，抗菌谱相同，但抗菌作用更强，且口服吸收好，毒性低体内过程克林霉素口服吸收好，林可霉素吸收差分布广泛，骨组织浓度高，其次胆汁正常和炎症均不易透过BBB作用机制与50S亚基结合，抑制蛋白质合成林可霉素类，红霉素类，氯霉素类：作用靶位完全相同，不宜同时使用，竞争同一部位，呈拮抗作用细菌对三种药物有交叉耐药性抗菌谱抗菌谱与红霉素相似1.G+作用强大（链球菌、大多数金葡菌等）2.对各类厌氧菌和放线菌作用良好3.对部分G-球菌、人型支原体和沙眼衣原体敏感4.对G-杆菌、MRSA、肺炎支原体无效5.与大环内酯类有部分交叉耐药临床应用金黄色葡萄球菌所致骨髓炎和关节感染（首选）用于厌氧菌引起的腹腔、盆腔感染等与氨基糖苷类联合应用扩大抗菌谱不良反应胃肠道反应：克林霉素较常见伪膜性肠炎：严重者可致死（难辨梭状芽胞杆菌大量增殖产生的肠毒素所致）。可用万古霉素或甲硝唑治疗变态反应：皮疹、药热应用注意孕妇及哺乳期慎用溃疡性结肠炎、局限性肠炎等胃肠疾病者慎用肝肾功能减退时慎用第39章氨基糖苷类抗生素第一节氨基糖苷类共同结构：氨基糖分子与苷元结合而成的糖苷天然–链霉素，庆大霉素，妥布霉素，卡那霉素，小诺米星,西索米星半合成–阿米卡星，奈替米星，异帕米星共性共同优点–比β-内酰胺类抗G-杆菌活性强–具有较强的抗生素后效应（PAE）共同缺点–口服不吸收–无抗厌氧菌活性–有明显的损伤肾脏和第八对脑神经的不良反应强极性，口服难吸收，可作胃肠消毒。肌注吸收快且完全除链霉素外，很少与血浆蛋白结合多分布于细胞外液，对细胞内感染疗效差肾皮质、内耳外淋巴液中浓度高；脑脊液浓度低几乎全部原形经肾小球滤过，尿中浓度极高体内过程干扰细菌蛋白质的生物合成–启动：与30S亚基结合，抑制始动复合物形成–延伸：造成核蛋白体A位歪曲，造成mRNA编码错误，致异常的蛋白质合成–终止：阻止释放因子进入A位，使已形成的肽链不能释放使细菌细胞膜缺损，膜通透性增加，加速细菌死亡抗菌机制抗菌特点1.快速杀菌药，杀菌速率和持续时间与浓度成正比2.静止期杀菌药，低浓度抑菌，高浓度杀菌。3.仅对需氧菌有效，对厌氧菌无效4.PAE长5.碱性环境中抗菌活性强易产生耐药性单向交叉耐药：庆大霉素、卡那霉素、新霉素链霉素耐药机制产生灭活酶（乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶）。阿米卡星有侧链保护，不受影响细胞壁通透性改变、转运功能异常、靶位改变细菌核糖体结构改变（链霉素特有）耐药性抗菌谱广谱抗生素对需氧G-杆菌有强大抗菌作用（显著强于其他类）对G-球菌作用差对链球菌作用微弱G+球菌对某些药物敏感对厌氧菌无效临床应用用于敏感需氧G-杆菌所致的全身感染对于败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染，需联合其他抗G-杆菌的抗菌药（广谱青霉素类、第三代头孢菌素、氟喹诺酮类）1.对第八对脑神经的损害-耳毒性前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、平衡失调新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星耳蜗神经损害：耳鸣、听力减退、耳聋新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞链霉素不良反应避免和有耳毒性的药物及抗组胺药物合用！！！2.肾毒性蛋白尿、管型尿、氮质血症、无尿虽可逆，但使药物排泄减慢，加强耳毒性新霉素＞卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞链霉素＞奈替米星3.过敏反应皮疹、发热、血管神经性水肿链霉素可引起过敏性休克不良反应4.神经－肌肉阻滞静滴速度过快或剂量过高时多见重症肌无力患者尤易发生，可致呼吸停止机制可能是药物与突触前膜上“钙结合部位”结合，抑制ACh释放可采用钙剂或新斯的明对抗新霉素＞卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞奈替米星＞链霉素不良反应链霉素1.鼠疫和兔热病首选2.与其他抗结核药合用治疗结核病各种氨基糖苷类药物的应用庆大霉素1.氨基糖苷类药物中的首选药2.严重的G-杆菌感染（败血症、骨髓炎、肺炎、脑膜炎）3.与羧苄西林合用治疗绿脓杆菌感染，不宜混合滴注4.与青霉素合用治疗肠球菌、草绿色链球菌所致心内膜炎，不宜混合滴注5.与羧苄西林、头孢菌素合用治疗原因不明的严重感染，不宜混合滴注6.口服用于胃肠道消毒，肠道感染各种氨基糖苷类药物的应用妥布霉素–对绿脓杆菌的作用是庆大霉素的2-4倍，对耐庆大霉素菌有效–用于治疗绿脓杆菌所致各种感染–也用于严重的G-杆菌感染，但不作首选各种氨基糖苷类药物的应用阿米卡星–抗菌谱最广的氨基糖苷类，对G-杆菌和金葡菌均有较强的活性–对肠道G-杆菌和绿脓杆菌产生的多种钝化酶稳定，故对耐氨基糖苷类的细菌所致感染仍能有效控制，且PAE长–常用于对庆大霉素、妥布霉素等耐药的G-杆菌感染各种氨基糖苷类药物的应用第二节多肽类抗生素多粘菌素类万古霉素类替考拉宁多粘菌素类口服不吸收，也不经黏膜或创面组织吸收，肌注后血药浓度较低抗菌机制为增加细菌细胞膜的通透性，对生长期和静止期细菌均有效，且不易产生耐药性窄谱杀菌药部分G-杆菌有效，对绿脓杆菌有效多粘菌素类局部治疗敏感菌所引起的眼耳皮肤黏膜感染及烧伤时绿脓杆菌感染不良反应：毒性较大–肾脏毒性：20%以上–神经系统毒性：神经肌肉阻滞–变态反应：瘙痒、药热、皮疹口服不吸收肌注引起剧烈疼痛和组织坏死需稀释后缓慢静脉滴注给药万古霉素和去甲万古霉素抗菌机制1.抑制细菌细胞壁的合成2.增加细菌细胞膜的通透性3.抑制细菌RNA的合成三重杀菌机制——“人类抗生素最后一道防线”耐药性几乎不诱导耐药性与其他抗生素无交叉耐药VRE：耐万古霉素肠球菌抗菌谱对G+菌高度敏感，杀菌作用强大–尤其抗脆弱拟杆菌、难辨梭菌作用非常强与氨基糖苷类合用对肠球菌产生杀菌效果对大多数G-无效用于耐甲氧西林葡萄球菌所致严重感染–肺炎、败血症、心内膜炎、骨髓炎、结肠炎、软组织脓肿等难辨梭状芽孢杆菌所致伪膜性肠炎其他抗生素无效或耐受的G+菌感染临床应用不良反应毒性较大！！！–耳毒性–肾毒性–过敏反应只宜短期使用快速注射易引起“红人综合征”替考拉宁杀菌药，对G-细菌无效抗菌谱、抗菌活性、临床应用与万古霉素相似对耐甲氧西林金葡菌作用强于万古霉素肾毒性低于万古霉素，几乎无耳毒性，与万古霉素有交叉过敏第四十章四环素与氯霉素类共性广谱抗生素对革兰氏阳性菌、阴性菌、立克次体、衣原体、支原体、螺旋体和阿米巴原虫等都有抑制作用第一节四环素类链球菌培养液中发现第一个四环素类：金霉素共同结构：氢化骈四苯为母核两性化合物，在碱性环境抗菌活性低，酸性环境稳定分类：1.天然四环素：四环素、土霉素、金霉素等2.半合成四环素：多西环素、米诺环素、美他环素四环素口服易吸收，但不完全，易与钙、镁、铝、铁等金属离子形成络合物，二者吸收减少分布与全身各组织和体液，不易透过BBB。能透过PB，乳汁肝肠循环明显，部分以原形肾排。胆汁和尿液中浓度高抗菌机制与30S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成增加细胞膜的通透性，使细胞内重要物质外漏快速抑菌药，高浓度时也有杀菌作用耐药性耐药菌逐渐增多耐药质粒介导，各菌株间传递–细菌细胞膜对药物摄取减少–增强主动流出系统，药物外排增加天然药物之间交叉耐药，天然药与半合成药之间则呈不完全交叉耐药性抗菌谱广谱对大多数G+和G-菌均有抑制作用（G+青霉素和头孢菌素类，G-氨基糖苷类）对立克次体作用较强，对衣原体、支原体、螺旋体、放线菌也有抑制作用间接抑制阿米巴原虫应用立克次体感染：如斑疹伤寒、恙虫病、Q热支原体属感染：肺炎衣原体感染：性病性淋巴肉芽肿、鹦鹉热、非特异性尿道炎、宫颈炎和沙眼（首选）G+、G-杆菌所致的呼吸道、尿道与胆道感染：次选药青霉素过敏患者或耐青霉素的金葡萄菌感染不良反应局部刺激：口服消化道反应，肌注剧痛，静注静脉炎二重感染：伪膜性肠炎影响骨骼、牙齿的生长：龋齿、抑制骨骼生长长期大量引起肝毒性、肾毒性过敏反应，四环素类之间交叉过敏多西环素速效、强效、长效小部分肾排，大部分粪排，可用于肾功能低下者前列腺分泌较多，可用于前列腺炎可用于旅行预防腹泻作用机制、抗菌谱同四环素，活性强于四环素第二节氯霉素结构中含氯而命名已知抗菌谱最广的药物严重的毒性而限制其应用体内过程酸性和中性稳定，碱性失效脂溶性高，口服吸收快而完全广泛分布于全身，脑脊液分布最高肝药酶抑制药抗菌机制与50S核糖体结合，可逆性抑制蛋白质合成抑菌药，高浓度也有杀菌作用耐药性细菌耐药性产生较慢，逐渐上升大肠杆菌、菌痢杆菌、变形杆菌耐药较常见抗菌谱广谱，对G+和G-均有效G-作用最强，流感杆菌、肺炎链球菌、脑膜炎球菌等作用最强G+作用弱于青霉素和四环素类对立克次氏体、螺旋体、衣原体等均有效应用严格掌握适应症，不做首选药，定期查血象耐药菌诱发的严重感染：对青霉素等耐药，且危及生命的严重感染伤寒：非首选，首选为氟喹诺酮类或第三代头孢立克次氏体感染：对四环素类过敏或耐药者眼科局部用药不良反应抑制骨髓造血功能①可逆性的血细胞减少：停药可恢复②不可逆的再障：少见，死亡率高灰婴综合征–新生儿和早产儿肝肾功能发育不全，对氯霉素解毒能力差，导致蓄积中毒。出现腹胀、呕吐、呼吸抑制、皮肤灰白、紫绀、最终循环系统衰竭、休克胃肠道反应、二重感染、过敏反应肝肾功能不良、孕妇、哺乳期妇女禁用甲砜霉素胆汁中浓度高机制、抗菌谱与氯霉素类似引起可逆性血细