产ESBLs肠杆菌科细菌感染诊治策略(2014-7-30-MP-俞云松)(1)

产ESBLs肠杆菌科细菌感染诊治策略浙江大学医学院附属邵逸夫医院感染科俞云松社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌70%46%17%13%8%6%4%2%1%1%2%E.coliKlebsiellaspp.PseudomonasaeruginosaEnterobacterspp.,Serratiaspp.,andCitrobacterspp.Acinetobacterspp.ProteusmirabilisIndole-positiveProteusspp.OthernonfermentersStenotrophomonasmaltophiliaOthersAntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.浙江大学医学院附属邵逸夫医院3医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌50%-60%0102030405060708090100201020112012非发酵菌肠杆菌科细菌94.9795.9697.43CHINET2010-2012浙江大学医学院附属邵逸夫医院不同感染部位的常见感染性病原体口腔消化球菌属消化链球菌属放线菌皮肤软组织金黄色葡萄球菌酿脓链球菌表皮葡萄球菌巴氏杆菌属骨关节金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌链球菌革兰阴性杆菌腹腔大肠埃希菌，变形杆菌属克雷伯菌属肠球菌杆菌属尿道大肠杆菌，变形杆菌属克雷伯菌属肠球菌金黄色葡菌球菌(腐生)上呼吸道肺炎链球菌流感嗜血杆菌酿脓链球菌下呼吸道(社区)肺炎链球菌流感嗜血杆菌肺炎克雷伯菌军团菌支原体，衣原体下呼吸道(院内)肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌肠杆菌属沙雷菌属金黄色葡萄球菌脑膜炎肺炎链球菌脑膜炎奈瑟菌流感嗜血杆菌B组链球菌大肠埃希菌李斯特菌注意特殊修正因子/特别是先期抗菌药物对细菌学的影响浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院5腹腔内感染主要致病菌注：数据来源于三项随机前瞻性试验，共1237例生物学确诊感染，图中列出检出率超过10%的细菌检种类IDSAGuidelines.ClinInfectDis,2010;50:133-164胃幽门螺杆菌乳酸杆菌结肠拟杆菌消化链球菌梭状芽胞杆菌双歧杆菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌肠杆菌肠球菌葡萄球菌近端小肠链球菌肠球菌葡萄球菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌类杆菌远端小肠链球菌葡萄球菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌肠杆菌类杆菌梭状芽胞杆菌胆道大肠埃希菌肺炎克雷伯菌肠球菌•腹腔感染致病菌复杂多样，疾病种类繁多，在选择抗菌药物进行治疗时，仍需考虑不同感染部位的致病菌浙江大学医学院附属邵逸夫医院单纯性肾盂肾炎病原学8944520102030405060708090单纯肾盂肾炎大肠杆菌奇异变形克雷伯菌混合感染其他StammWE.Urinarytractinfections.inClinicalinfectiousdiseases.OxfordUniversitypress,1999,649-659浙江大学医学院附属邵逸夫医院复杂性尿路感染病原学32222015105411505101520253035复杂性尿感大肠杆菌肠球菌绿脓杆菌表葡菌混合感染克雷伯菌奇异变形腐葡菌酵母菌其它StammWE.Urinarytractinfections.inClinicalinfectiousdiseases.OxfordUniversitypress,1999,649-659浙江大学医学院附属邵逸夫医院院内尿感病原学24161188554260510152025大肠杆菌肠球菌属绿脓杆菌念珠菌克雷伯菌肠杆菌属奇异变形CoNS金葡菌其他真菌浙江大学医学院附属邵逸夫医院肠杆菌科细菌最需关注的-内酰胺酶是ESBLsESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制•超广谱-内酰胺酶(ESBLs)•高产头孢菌素酶(AmpC酶)•极少数菌株产碳青霉烯酶(碳青霉烯酶KPC)MDRXDRorPDRCommonESBLproducers:•Klebsiellapneumoniae•Escherichiacoli•Proteusmirabilis•Enterobactercloacae•Non-typhoidalSalmonella(insomecountries)–FirstdescribedinGermany(1983)andFrance(1985)amongKlebsiellaspp•Pseudomonasaeruginosa•Acinetobacterbaumannii–PER-typeandOXA-typeenzymesaremorecommoninPseudomonaseruginosaandAcinetobacterspp.ESBLsarerarein:超广谱-内酰胺酶（extendedspectrum-lactamases，ESBLs）•是一类由质粒介导的2be类-内酰胺酶，能水解氧亚氨基-内酰胺抗生素，大多数能被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸（CA）所抑制。NS+NH3CNOCH3CNHONSCOO-R头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等产ESBLs菌株感染的治疗•经验性治疗：根据病史、症状、体征及实验室检查，得出初步诊断，评估可能病原体和耐药性后，病情评估后使用抗菌药物。•目标治疗：感染部位、病原菌及药敏已明确，针对性地使用抗菌药物。尽一切可能将经验治疗转为目标治疗产ESBLs菌株感染治疗药物治疗药物碳青霉烯类复合制剂头霉素类氨基糖苷类氟喹诺酮类磷霉素甘氨酰环类（替加环素）多粘菌素呋喃妥因等也可取得临床疗效，但一般不作为首选。产ESBLs菌株感染的治疗可能或已经确认是肠杆菌科细菌感染评估产ESBLs的可能性（流调、危险因素）评估感染严重程度（包括感染部位）根据PK/PD设计有效治疗方案浙江大学医学院附属邵逸夫医院ESBLs–anemergingproblemGlasswelletal,Healthcare-associatedInfectionandAntimicrobialResistanceDept&AntimicrobialResistanceMonitoringandReferenceLaboratory,HealthProtectionAgency,Colindale,London浙江大学医学院附属邵逸夫医院大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs发生率SMART,2002-2012,IAI,ChinaDatanotpublished北京协和医院杨启文教授提供浙江大学医学院附属邵逸夫医院大肠埃希菌ESBLs发生率(HAvsCA)0.010.020.030.040.050.060.070.080.0E.coli(All)E.coli(HA)E.coli(CA)P0.001P0.001P=0.001北京协和医院杨启文教授提供浙江大学医学院附属邵逸夫医院肺炎克雷伯菌ESBLs发生率(HAvsCA)0.010.020.030.040.050.060.070.080.0K.pneumoniae(All)K.pneumoniae(HA)K.pneumoniae(CA)P=0.177P=0.404P=0.181北京协和医院杨启文教授提供浙江大学医学院附属邵逸夫医院血流感染来源菌株ESBLs阳性率60.661.5215.7940.54010203040506070社区大肠院内大肠社区肺克院内肺克（%）(中国血流感染流调)浙江大学医学院附属邵逸夫医院中国院内肠杆菌科细菌ESBLs检出率高产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）•产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析–包括16个研究–产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加(–pooledRR1.85,95%CI1.39–2.47,P0.001）Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended-spectrumb-lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia:asystematicreviewandmeta-analysis.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,913–920AreESBLproducersassociatedwithhighermortality?•Meta-analysisofmortalityfrombacteremiawithESBLproducers[SchwaberJACNov2007]–16studiesfrom2000-2006–Crudemortality：34%(199/591)forESBLproducersvs.20%(216/1091)fornon-ESBL–PooledRR1.85;95%CIs1.39-2.47•Delayineffectivetherapyinupto44%patientswithESBLproducers[SchwaberJACNov2007;GoffICAAC2006]社区获得（CA）产ESBLs大肠埃希菌尿路感染－危险因素ClinMicrobiolInfect2010;16:147–151复杂性尿路感染尿路结石前列腺疾病最近一年发作3次以上尿路感染最近3个月应用抗菌药物，尤其是β内酰胺类社区获得性产ESBLs大肠埃希菌菌血症－危险因素(注重危险因素评估)JMicrobiolImmunolInfect2010;43(3):240–248年龄性别合并症初始感染部位临床表现长期的照顾机构浙江大学医学院附属邵逸夫医院26医院获得性产ESBLs细菌感染危险因素尿路/血管置管使用抗菌药物曾住院2或3种抗菌药物联用糖尿病气管插管肿瘤肾功能衰竭免疫缺陷曾入住ICUEmergHealthThreatsJ.2012;5.doi:10.3402/ehtj.v5i0.11589.浙江大学医学院附属邵逸夫医院1.KollefMH,etal.Chest.1998;113:412-20.2.KollefMH,etal.Chest.1999;115:462-74.重症感染初始不适当抗菌治疗将导致病死率显著提高42.017.7P0.001危重患者2病死率(%)60.833.3010203040506070P0.001呼吸机相关性肺炎1(71/169)(86/486)(31/51)(17/51)不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗迅速的合理的治疗重要吗？产ESBLs的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌引起的菌血症21天病死率Tumbarelloetal,AntimicrobAgentsChemother51:1987–94,2007•定义：首次血培养阳性，72小时后应用体外敏感的抗菌药物进行初次治疗。0102030405060碳青霉烯β-内/其抑制剂合剂氨基糖苷氟喹诺酮发病前充分治疗纠正治疗21天病死率%5个年度对3420株肠杆菌科细菌MICMIC50MIC90亚胺0.252美罗0.0320.125NS:0.9-1.8%NS:0.9-11.3%Meropenem单剂量1000mg，美罗培南和亚胺培南的血浆浓度DreetzMetal.AntimicrobAgentsChemother1996;40:105-109.时间(小时)0.11101000123456789静脉注射1000mg亚胺培南(n=12)或美罗培南(n=12)后，二者的血浆浓度亚胺培南/西司他丁美罗培南血浆浓度(mg/L)MICMIC产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较ClinicalInfectiousDiseases2003;39:31–7碳青霉烯类抗生素产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较•不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较：Thirty-daymortalityrates–碳青霉烯类12.9%(8of62)–头孢菌素26.9%(7of26)–氨基糖苷类26.9