PCOS与异常子宫出血(2014.4.17)

多囊卵巢综合征与异常子宫出血北京大学第三医院妇产科生殖医学中心李蓉PCOS•定义•临床综合征•诊断标准•助孕治疗定义•生育年龄妇女常见的一种复杂的内分泌及代谢异常所致的疾病•以雄激素过多及长期无排卵为特征•生育年龄妇女中患病率为6%-10%，我国社区人群中5.61%(RongLi,HumanReproduction2013)•占继发性闭经患者病因的30%诊断标准3项中2项符合排除其他病因:•稀发排卵/无排卵Oligo-and/oranovulation•临床/生化高雄激素症Clinicaland/orbiochemicalsignsofhyperandrogenism•卵巢多囊样改变Polycysticovaries(PCO)(PCOSconsensusworkshopgroup,2003Rotterdam)我国十省市社区人群流行病调查•10120育龄女性，95.5%mF-G评分5（我国育龄人群的多毛cut-off值）•mF-G涉及的九个部位主要包括上唇、大腿及下腹三个部位≥2分亦可诊断theareaundertheROCcurvewas0.987(95%CI0.983−0.992)asensitivityof98.7%aspecificityof91.0%mFG评分系统高雄激素血症（生化）•总睾酮：高于实验室参考正常值•游离睾酮指数：（FAI）=总睾酮/SHBG浓度×100，高于实验室参考正常值•游离睾酮：高于实验室参考正常值缺乏统一的标准卵巢多囊样改变PCO•阴道超声较准确•早卵泡期(月经规律者)或黄体酮撤退性出血后•卵巢体积每侧10ml，计算方法是0.5×长×宽×厚（cm）•卵泡数目每侧12个以上，卵泡直径2-9mm诊断标准除外其他引起高雄激素症疾病3项同时符合：•临床/生化高雄激素症Clinicaland/orbiochemicalsignsofhyperandrogenism•卵巢功能异常（稀发排卵/无排卵Oligo-and/oranovulation）或多囊卵巢形态学改变(AES,2006)中国PCOS的最新诊断标准中华人民共和国卫生部2011-07-01发布2011-12-01实施•疑似PCOS–月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断必须条件。–另外，再符合下列2项中的一项：•高雄激素的临床表现或高雄激素血症•超声表现为PCO•确诊PCOS–具备上述疑似PCOS诊断条件后还必须逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病才能确定诊断。•排除疾病–迟发型先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、低促性腺激素低性腺激素性闭经、卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤、甲状腺功能异常、高催乳素血症。青春期PCOS的诊断青春期PCOS是需要治疗的，但目前青春期PCOS尚无成熟的诊断方法初潮后2～3年未建立规律周期不能诊断PCOS，而可以针对患者的需求进行相应的治疗多数青春期PCOS可用孕激素调整月经周期高雄激素症状者可以使用达英-35®降雄激素肥胖者可以使用二甲双胍等青春期PCOS：不急于诊断，但要积极治疗助孕治疗•生活方式调整•克罗米芬•胰岛素增敏剂•促性腺激素、GnRH-a、GnRH拮抗剂•外科手术•体外受精生活方式调整•肥胖影响生育力——无排卵、妊娠丢失和妊娠晚期并发症•肥胖的PCOS在不孕症治疗中疗效较差•不孕症治疗前减重，有利于提高促排卵治疗有效性，但对降低妊娠并发症作用尚不清楚•尚无肥胖PCOS的治疗指南•调整饮食和适当锻炼对PCOS治疗作用机制尚不清楚•生活方式调整主要指控制体重和增加体育锻炼，有利于改善促排卵治疗结局，体重减轻5-10%有一定的临床意义克罗米芬CC促排卵治疗及不孕症治疗的首选方法•作用机理：抗雌激素作用•排卵率80%以上，妊娠率30-60%•Mostpregnanciesoccurringwithin6cyclesoftreatment•用法：50-150mg/日，月经第5天开始，共5天，治疗剂量选择主要根据体重/BMI、女性年龄和不孕原因，卵泡或孕酮监测不增加治疗妊娠率•不良反应：黄体功能不足、对宫颈粘液的抗雌激素影响、LUFs及卵质量欠佳•克罗米芬抵抗（CCresistance）约20%胰岛素增敏剂•常用方法为500mg，每天三次口服，连续服用三个月•适应证：糖耐量受损PCOS•与CC相比，促排卵治疗效果较差，•二甲双胍被FDA认为在孕期应用是安全的（B类），但罗格列酮和匹格列酮仍属于C类药。到目前为止，我国药典认为ISDs均为孕期禁用药物。目前此药被认为应该是与改善个人生活方式联合应用，而不是作为取代增加运动和改变饮食的方法•2008年推荐PCOS每两年测定OGTT监测IGT和2型DM发病，如存在肥胖或血糖异常加用二甲双胍小剂量促性腺激素——用于抗CC患者•Brown(1991年)卵泡发育FSH阈值理论•机理：缓慢地、小幅度增加FSH用量，已达到单个或至多3个卵泡发育的目的•治疗关键：寻找患者的最低有效剂量•排卵率70-90%，单卵泡发育率50-70%，周期妊娠率10-20%，OHSS发生率0-5%•用法：HMG或纯FSH75IU/d，月经第3天开始，卵巢无反应，每隔7-14天增加半支（37.5IU），直到B超下见优势卵泡，最大225IU/d手术治疗•1962年，CC出现前，手术治疗一直是PCOS治疗的唯一方法•作用机制不清•优势：单卵泡排卵、无OHSS或高序列妊娠风险•适应证：主要用于CC抵抗的无排卵性PCOS和无条件进行超声监测的患者•禁忌证：无生育要求者•并发症：术后粘连、卵巢功能减退、治疗费用、住院腹腔镜卵巢打孔术•单极电凝卵巢打孔术Power30-80watts,5sec,5-20punctures,4mmdiameterand5-7mmindepth•激光卵巢打孔术CO2laser10-25watts,10-40holes,5secofeachholeComplications:bleeding-smoke-superficaldamageKTH,argon,Ng:YAG.术后评估•LH,FSH,DHEAS和睾酮降低•对糖利用、血浆胰岛素浓度、血脂、甘油三脂和载脂蛋白浓度无影响•术后排卵率=80%•妊娠率40-70%体外受精1、对于难治性PCOS患者，体外受精和胚胎移植（IVF-ET）是一种有效的治疗方法2、由于PCOS的高雄激素血症和胰岛素抵抗，造成其生殖、内分泌系统的多种功能紊乱，PCOS患者在进行IVF治疗时易发生Gn（促性腺激素）的高反应，导致卵泡数过多、血E2过高，OHSS（卵巢过度刺激综合征）的发生率高，过高的LH水平使卵细胞质量下降，受精率降低。这些使PCOS患者成为IVF治疗中的相对难点问题研究对象：我院回顾性研究了2002年至2003年进行体外受精和胚胎移植（IVF-ET）治疗的1332个周期，选取单纯输卵管因素、单纯男性因素及单纯PCOS因素，新鲜周期的临床资料，患者平均年龄32.18岁三组患者年龄比较无统计学差异，基础FSH值比较亦无显著性差异，基础LH比较PCOS组明显高于另两组（11.63比3.93，4.21IU/L），有显著性差异；PCOS组较输卵管因素组取卵数多（18.12比14.65枚），Gn用量少（2083.5比2317.3IU），有统计学差异结果：三组受精率、临床妊娠率、多胎率及流产率相似；PCOS组OHSS发生率及为防止重度OHSS发生放弃移植率明显高于另两组结果：1、妊娠组Gn用量明显多于非妊娠组（2392.50比1884.78IU），HCG日妊娠组明显晚于非妊娠组（13.10比11.70天），有统计学差异，妊娠组中无常规IVF受精失败者，受精率明显高于非妊娠组（74.71比51.04%），两组间有统计学差异2、应用OCP后进入IVF周期的患者妊娠率明显高于自然周期后进入IVF周期者（40.91%比9.09%）3、上述因素经多因素Logistic回归分析比较发现OCP治疗和受精率是影响PCOS患者妊娠结局的主要因素结论：所以对于难治性PCOS患者IVF治疗是一种行之有效的治疗方法，可使30%左右这部分患者获得妊娠，而且应用必要的辅助治疗，如OCP等后，PCOS患者的IVF妊娠结局还能得到进一步改善单胚胎移植在IVF治疗中的优势适宜的治疗方案的选择尚有争议未成熟卵体外成熟,IVM•模拟体内卵母细胞的成熟环境，使从卵巢采集的未成熟卵母细胞在体外达到最后成熟的技术•Pincus（1935年）兔未成熟卵母细胞在普通培养基培养可自动成熟的过程•Trounson（1994年）PCOS患者行IVM获得妊娠无需超促排卵，避免OHSS风险2008-2010IVM总结IVM周期平均获卵数成熟率(%)正常受精率(%)优胚率(%)着床率(%)临床妊娠率2008COH1312.6260.3771.7256.3425.0038.10NC3416.8545.9057.0352.6729.2355.26合计4715.6849.1261.0547.5128.0949.152009COH2911.2458.5959.6944.7414.5829.17NC4812.9250.8168.2551.1625.0039.53合计7712.2853.4964.8249.0821.3235.822010COH2213.2756.8569.2846.0922.5031.58NC3312.8451.4265.6049.6520.9032.26合计5513.0153.6367.1948.0621.5032.00来曲唑——芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitors,AIs)•主要作用机制是抑制芳香化酶（CYP19基因的产物、细胞色素P450复合物的一部分，与前述酮康唑抑制部分不同），进而抑制雌激素合成的限速过程•半衰期短、卵巢高反应和OHSS发生率低•可以单独应用，也可与FSH联合应用•副作用包括胃肠道反应、疲劳、潮热、头和背痛•主要用于氯米芬抵抗的病人，文献报道排卵率达80%，多于月经周期开始后或黄体酮撤退性出血后，月经第3-7天（共5天）应用，2.5-5.0mg/日，之后的监测过程同氯米芬总结•PCOS患者妊娠前需要对身体状况进行综合评估•PCOS不孕要对夫妇进行综合评估•PCOS治疗前应该进行充分的孕前咨询，对调整生活方式的重要性进行充分告知•CC是诱发排卵的一线治疗•外源性Gn或LOS是CC无效的二线治疗，二者各有利弊•应用外源性Gn应在有条件进行卵泡监测时使用，避免高序列妊娠和OHSS发生•LOS有效率低于50%•OI对生育问题疗效更好，累积单胎妊娠率72%•IVF是PCOS不孕症的三线治疗方法，限制移植胚胎数量可以有效控制多胎的发生•二甲双胍主要用于控制糖耐量受损问题•来曲唑目前临床治疗安全性较好•单胎妊娠的PCOS患者妊娠期母儿风险仍较高功能失调性子宫出血DysfunctionalUterineBleeding（功血）关于异常子宫出血•下丘脑-垂体-卵巢功能轴相互调节与制约失调导致•与全身或生殖道本身的器质性病变无关•发生在生育年龄的、超出正常月经参数的子宫出血•包括来源于宫底部和宫颈的出血，不包括下生殖道出血（即：阴道和外阴）异常子宫出血类型•月经过多：–周期规则，但经期延长（7日）或经量过多（80ml）•经量过多：–周期规则，经期正常，但经量过多•子宫不规则出血过多：–周期不规则，经期延长，经量过多•子宫不规则出血：–周期不规则，经期可延长而经量正常•月经过频：–月经频发，周期缩短子宫内膜出血自限机制缺陷•组织脆性增加•子宫内膜脱落不完全致修复困难•血管结构与功能异常•凝血与纤溶异常•血管舒张因子异常分类•无排卵性功能失调性子宫出血(anovulatorydysfunctionaluterinebleeding)•排卵性月经失调(ovulatorymenstrualdysfunction)无排卵型功血的病因•青春期：下丘脑-垂体-卵巢轴不成熟,FSH水平低下•更年期:卵巢功能减退，对垂体Gn反应下降•育龄期：肥胖，高泌乳素血症，应激，