ICH-E8-临床研究的一般考虑-19970717

ICHE8现行第四阶段版本1997年7月17日该指导原则由相应的ICH专家工作组制定，按照ICH进程，已通过药品监管机构讨论。在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。2E8首次编码历史日期新编码2005年11月E8ICH进程第二阶段公众讨论后被指导委员会批准1996年11月7日E8目前第四阶段版本E8ICH进程第四阶段被推荐给ICH三方管理机构后被采纳1997年7月17日E83ICH本指导原则经1997年7月17日的ICH指导委员会会议上确认已达到ICH进程第四阶段，推荐ICH三方成员国的药品监管机构采纳本指导原则。目录1.目的........................................................................................52.基本原则................................................................................62.1临床试验受试者的保护................................................62.2设计和分析的科学方法................................................63.药物研发方法学....................................................................93.1研发计划的考虑...........................................................93.1.1非临床研究................................................................93.1.2研究药物的质量.......................................................103.1.3临床研发的分期.......................................................103.1.4特殊考虑...................................................................173.2单项临床试验的考虑..................................................203.2.1目的...........................................................................2043.2.2设计...........................................................................203.2.3实施...........................................................................233.2.4分析...........................................................................243.2.5报告...........................................................................25附录相关ICH指导原则和主题..........................................2651.目的在ICH的三方区域，随着药物研发策略及审评程序的发展，形成了关于人用药物临床研究及临床研发过程的一般考虑的区域性指南。本协调指南即来源于这些区域性文件及ICH指南。ICH文件“临床研究的一般考虑”的目的在于：（a）阐述在新药的单项临床研究或整体研发策略中，国际上普遍接受的原则与惯例。（b）通过对基本原则、基本方法和相关术语达成的共识，益于评价与接受国外临床研究数据。（c）概述了ICH临床安全性和有效性的文件，以便于使用者从中查阅与临床试验有关的指南。相应的ICH文件列表见附录1。（d）分类提供ICH临床安全性和有效性相关文件中出现的与临床试验有关的术语并指明其文件出处。为简明起见，本文件中使用术语“药物”。该术语应被视为与包括疫苗和其他生物制品在内的“研究性(医药)产品”、“医药产品”及“药品”同义。本指南中所建立的一些原则也适用于其他临床研究(例如:放射治疗、心理治疗、手术、医疗器械及替代治疗)。62.基本原则2.1临床试验受试者的保护在ICH良好临床试验管理规范(ICHE6)中，介绍了有关对受试者保护的原则和惯例。这些原则源于赫尔辛基宣言，在所有人体药物研究中都必须遵循这一原则。在开展任何临床试验开始之前，其非临床研究或既往的临床研究结果必须充分证明药物在所推荐的人体研究中的安全性可接受。ICHM3中讨论了动物药理及毒理研究的目的与时间，这些研究用于为支持指定期限的临床研究提供数据。该类研究对生物技术产品的作用在ICHS6中介绍。在药物研发过程中获得的动物毒理和临床数据应由资深专家进行综合评价，以评估该药物在受试者中的安全性。参照这些研究结果，应对将要进行的、必要时对正在进行的研究作及时的、适当的调整，以保证受试者安全。机构审查委员会/独立伦理委员会、研究者及主办者共同承担保护临床受试者安全的责任，这些机构的责任在ICHE6中介绍。2.2设计和分析的科学方法临床试验应遵循合理科学原则进行设计、实施、分析以达到预期目的，并形成相应的报告。合理的药物研发的核心在于提出重要的问题并用适宜的研究来回答这些问题。任何研究的主要目的应简明扼要地表达。7根据研究在药物研发中的发生时间或根据如表1所列的研究目的，可将临床研究分类(举例并不详尽完整)。药物系列研究的一个首要逻辑是：早期研究的结果应影响后续研究的计划。研发策略应经常随着研究结果而做适当的改变。例如，临床疗效确证研究结果可能提示需要进行其他人体药理学研究。如果遵循ICHE5及ICHE6指南，在ICH区域内，已获得国外研究数据后，应避免再收集类似的数据。（见ICHE5）8表1根据研究目的的对临床研究分类的一种方法研究类型研究目的研究举例人体药理学·评价耐受性·阐明/描述药代动力学及药效学·药物代谢和药物相互作用·评估药物活性·剂量-耐受性研究·单剂量、多剂量的药代动力学和/或药效学研究·药物相互作用研究治疗作用探索·探索用于目标适应症·为后续研究估计给药方案·为疗效确证研究的设计、终点、方法学提供依据·使用替代品、药理学终点或临床措施，在明确定义小范围的患者中进行相对短期的最早期试验·剂量—效应探索研究治疗作用确证·论证/确定疗效·简历安全性概貌·为获益/风险关系评价提供足够依据以支持注册·确立剂量—效应关系·充分且良好的对照研究以确证疗效·随机平行剂量—效应研究·临床安全性研究·死亡率/发病率结果的研究·大型简单试验·对照研究临床应用·改进对药物在普通人群、特殊人群和/或环境中的获益/风险关系的认识·确定较少见的不良反应·改进剂量推荐·有效性对照研究·死亡率/发病率结果的研究·其他治疗终点的研究·大型简单试验·药物经济学研究93.药物研发方法学这一章节涵盖了关于研发计划及单项研究中的问题和考虑。3.1研发计划的考虑3.1.1非临床研究确定与临床研究有关的非临床研究的性质及时间时，应考虑下列要素：a）计划在个体受试者中的药物总暴露量及持续时间b）药物的特征(例如:长半衰期、生物技术产品)c）拟治疗的目标疾病或者状况d）在特殊人群中的使用(例如:有怀孕可能的妇女)e）给药途径ICHM3和ICHS6介绍了包括毒理学、药理学及药代动力学等非临床研究信息，以支持临床试验。3.1.1.1安全性研究在开展首次人体研究之前，应认真查阅必须具备的非临床药代动力学、药理学及毒理学评价资料(见ICHM3)，并根据这些资料确定人体研究的给药剂量。早期非临床研究资料应提供充分信息以支持人用初始剂量的选择和安全的暴露持续时间，这些资料也能提供新药的生理学及毒理学的相关信息。103.1.1.2药理学及药代动力学研究临床探索及临床研发的基础和方向依赖于非临床研究所提供的药代动力学及药理学资料，其中包括以下信息:a）药物主要作用的药理学依据(作用机制)b）剂量-效应或浓度-效应关系及作用持续时间c）潜在临床给药途径的研究d）系统一般药理学，包括药物对主要器官的药理作用和生理反应e）吸收、分布、代谢和排泄的研究3.1.2研究药物的质量应很好的描述用于临床试验的处方，包括任何可获得的生物利用度资料。处方应与药物研发阶段相适应。较为理想的是，提供的处方应适于进行一定剂量范围内的系列研究。在药物研发期间，可能使用一种药物的不同处方。利用生物等效性或其他方法将不同处方关联起来，对解释整个研发计划中临床研究的结果是重要的。3.1.3临床研发的分期临床药物研发经常被分为四个时间周期(I期-IV期)。应指出的是分期的概念并不能为临床试验的分类提供足够的根据，因为一类试验可能发生在几个分期中(图1)。根据研究目的分类系统较为优越，这将在2.2节中讨论。应明确分期11的概念仅是一种描述，而不是一套要求。研究分期的概念并不意味着研究必须按照固定的顺序进行，因为对于某些药物来说，按照典型的顺序进行的研发计划是不适宜或者不必要的。例如：尽管人体药理学研究一般是在I期进行，但在其他III期中也常进行很多此类研究，有时仍会被归入I期研究。图1显示了这两种分类系统间紧密而多变的联系。图中各点的分布说明研究类型并非研发分期的同义语。药物研发的理想状态是一个有逻辑、有步骤的过程，在这一过程中，早期小规模研究获得的信息用于支持规模更大、目的性更强的后期研究。为了高效地研发新药，在研发早期必须确定研究药物的特性并据此制定适宜的研发计划。初始研究对短期安全性和耐受性进行早期评价，提供药效学和药代动力学信息，这些信息可为初始探索性治疗试验选择合适的剂量范围及给药方案。之后的治疗作用确证研究规模更大、耗时更长，并且涉及更多不同的患者人群。应在研发所有阶段，从早期耐受性研究到短期药效动力学研究，直至大规模有效性研究中获得剂量-效应信息(见ICHE4)。在整个研发过程中，新的研究数据可能提示需要额外的研究，这些研究一般是早期研究的一部分。例如：一个后期试验得到的血中药物水平的数据提示需要进行药物相互作用研究，或不良反应提示需要进一步探索给药剂量和/或额外的非临12床研究。另外，为了支持同一药品获得新的上市申请(例如：增加新的适应症)，药代动力学或治疗作用的探索研究可考虑在药物研发Ⅰ期或Ⅱ期中进行。13研发分期和研究类型间的联系图1该图根据在新药每一临床研究阶段可能实现的目的展现了研发分期与研究类型间的关系。实心圆代表在某一分期中最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型。为了表明单一研究的研发过程，将一个圆点以虚线加入圆柱中以描述单项研究的组成要素及顺序。3.1.3.1I期（最典型的研究：人体药理学）研究的新药首次用于人体即表明I期临床开始。尽管人体药理学研究一般属于I期，但在药物研发过程的其他阶段仍可能遇到这类研究。I期研究通常是非治疗目的，可能在健康志愿者或某类患者(例如：轻度高血压患者)中进行。具有显著潜在毒性的药物(例如：细胞毒性药物)通常选择患者作为研究对象。I期研究可以是开放、基线对照，也可以为了提高观察的有效性，采用随机和盲法。I期研究通常涉及以下一个或多个方面：a）初始安全性和耐受性评估14最初及其后在人体中使用受试新药通常是为了确定人体对预期在以后的临床研究中使用的药物剂量范围的耐受性，也可确定可能出现的不良反应的性质。这类研究通常包括单剂量和多剂量给药方式。b）药代动力学药物吸收、分布、代谢和排泄特征的确定通常贯穿整个研发计划。I