第四章--传出神经系统药物

第四章传出神经系统药物本章重点1.胆碱酯酶抑制药及胆碱酯酶复活药（1）新斯的明的药动学特点、药理作用、临床应用和不良反应；毒扁豆碱药理作用特点（2）有机磷酸酯类的中毒机制、症状及防治（3）碘解磷定的药动学特点、用途和不良反应2.M胆碱受体阻断药（1）阿托品的药理作用、临床应用、不良反应和中毒解救（2）常用阿托品合成代用品及其作用特点3.肾上腺素受体激动药（1）肾上腺素的药理作用、临床应用、不良反应及禁忌证（2）多巴胺、去甲肾上腺素和伪麻黄碱的药理作用特点及临床应用（3）异丙肾上腺素的药理作用、临床应用及不良反应4.肾上腺素受体阻断药（1）酚妥拉明的药理作用及主要临床应用（2）普萘洛尔等β受体阻断药的药理作用、临床应用、不良反应及禁忌证第一节概述感受器中枢神经效应器传入神经传出神经局麻药传出药物交感副交感运动神经第一节概述传出神经：是指把中枢神经系统的兴奋传到各个器官或外围部分的神经。【必要的基础知识TANG】•传出神经：传导来自中枢的冲动，以支配效应器活动。传出神经自主神经非自主神经：运动神经副交感神经交感神经一、传出神经系统的解剖学分类▲▲▲NA▲▲▲ACh传出神经运动神经自主神经副交感神经交感神经节前纤维神经节▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲肾上腺髓质AD肾上腺素NA去甲肾上腺素▲▲▲骨骼肌心肌平滑肌腺体节后纤维未更换神经元突触Ach汗腺、骨骼肌血管传出神经系统突触:一个神经元与另一个神经元相接触的部位。突触信息传递的关键部位。（一）递质——当神经冲动到达末梢时,从末梢释放的一种化学传递物。能传递神经的冲动和信号,与受体结合产生效应。去甲肾上腺素递质是由神经末梢膨体内合成、贮存、前膜释放，释放的递质与受体结合产生效应，完成化学传递。乙酰胆碱(Ach)去甲肾上腺素(NA)传出神经系统递质根据神经末梢所释放的递质不同，将传出神经分为：胆碱能神经去甲肾上腺素能神经Ach:乙酰胆碱NA:去甲肾上腺素（二）递质的合成及代谢1.乙酰胆碱的合成及代谢胆碱+乙酰辅酶A乙酰胆碱+辅酶A胆碱乙酰化酶乙酰胆碱胆碱+乙酸胆碱酯酶水解2.去甲肾上腺素（norepinephrine,NE），缩写为NA的合成及转归NA主要（75%～90%）被突触前膜重新摄取利用酪氨酸多巴多巴胺去甲肾上腺素NA酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺β羟化酶二、传出神经系统的受体及效应(一）受体命名根据递质选择性与受体结合的不同而命名。•胆碱受体：能选择性与Ach乙酰胆碱相结合的受体。分为M和N胆碱受体•肾上腺素受体：能选择性与NA、AD相结合的受体。分为受体和受体1）受体的分类及分型胆碱受体肾上腺素受体M1、M2、M3M4、M5配体对不同组织M受体亲和力不同根据其对药物反应不同毒蕈碱受体MuscarinereceptorM受体烟碱受体NicotinereceptorN受体Nm、Nn受体根据其对不同激动药或阻断药的反应不同受体1、2、β31、2胆碱受体：能选择性与Ach乙酰胆碱相结合的受体。胆碱受体•递质+受体——效应•钥匙+锁——开门崔永元：乙酰胆碱的M样作用（TANG）1.心脏抑制2.血管扩张3.腺体分泌4.平滑肌收缩5.瞳孔缩小乙酰胆碱使我们变得如此淡定：•1.心平气和——心率慢；•2.血压不高——血管扩张；•3.口水较多（不爱上火）——腺体分泌旺盛；•4.大便通畅——胃肠平滑肌收缩；•5.眼神温和——缩瞳。•容易近视（看书太多了）——睫状肌收缩；•小便通畅——逼尿肌收缩，而外括约肌松弛。M受体兴奋时心脏：抑制腺体：↑汗腺、唾液腺、胃腺、分泌增加眼睛：瞳孔收缩胃肠平滑肌:收缩，蠕动增加，膀胱逼尿肌：收缩，蠕动增加，利于排尿支气管平滑肌：收缩利于消化利于休息（1）M胆碱受体激动药（M样作用）毒蕈碱（muscarine)存在于某些种类的蕈类中试问：若误食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出现哪些症状，怎样处理？N胆碱受体激动药烟碱（Nicotine）尼古丁，由烟草中提取N胆碱受体（NR)N1受体：神经节兴奋N2受体：骨骼肌收缩•N样作用单独记：•骨骼肌收缩（肌肉男，N——牛！）（2）肾上腺素受体分为受体和受体能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受体称为肾上腺素型受体。α2α受体α1血管平滑肌，瞳孔开大肌。兴奋时血管收缩，瞳孔扩大。主要分布于突触前膜，兴奋时抑制递质释放(负反馈)。β肾上腺素受体：β受体又分为β1和β2分布：β1心脏和脂肪等组织激动时心脏兴奋，脂肪分解。β2支气管和冠脉骨骼血管平滑肌等兴奋时支气管平滑肌松弛、骨骼肌血管及冠脉扩张受体的类型、分布及其生理效应受体分布效应胆碱受体M受体心脏抑制M样作用血管扩张内脏平滑肌收缩腺体分泌眼睛（瞳孔括约肌）瞳孔缩小N1受体神经节兴奋N样作用肾上腺髓质分泌AD、NEN2受体骨骼肌收缩肾上腺素受体α受体皮肤、粘膜、内脏血管收缩α型作用眼睛（瞳孔开大肌）瞳孔扩大去甲肾上腺素能神经末稍NE释放减少β1受体心脏兴奋β型作用肾小球旁细胞肾素释放β2受体血管（骨骼肌血管、冠状动脉）扩张支气管平滑肌松弛肝脏、脂肪细胞糖原、脂肪分解三、传出神经系统药物的作用方式与分类分类主要作用常用代表药物拟胆碱药激动M受体毛果芸香碱抑制胆碱酯酶新斯的明、有机磷酸酯类抗胆碱药阻断M受体阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱复活胆碱酯酶碘解磷定、氯解磷定拟肾上腺素药激动α、β受体肾上腺素、麻黄碱、多巴胺激动α受体去甲肾上腺素、间羟胺、去氧肾上腺素激动β受体异丙肾上腺素抗肾上腺素药阻断α、β受体拉贝洛尔、卡维洛尔阻断α受体酚妥拉明、酚苄明阻断β受体普萘洛尔等3/9/2020结小传出神经可分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经。•胆碱能神经兴奋时释放Ach，产生M、N效应；•去甲肾上腺素能神经兴奋时释放NE、AD，产生α、β效应。•传出神经系统药通过影响受体和递质而起作用，可分为拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、抗肾上腺素药四大类。结小第二节拟胆碱药拟胆碱药(cholinergicdrugs)是一类作用与胆碱能神经递质ACh相似的药物，按其作用方式不同，可分为两大类:1.胆碱受体激动药2.抗胆碱酯酶药硝酸毛果芸香碱硝酸毛果芸香又名匹鲁卡品，是从芸香科植物毛果芸香的叶子中提取的一种咪唑类生物碱，本品也可用合成法制得。一、M受体激动药毛果芸香碱（pilocarpine,匹鲁卡品）［药理作用]选择性激动M胆碱受体，产生M样作用。对眼和腺体的作用最明显。1．对眼的影响（1）缩瞳辐射肌（去甲肾上腺素能神经支配）瞳孔括约肌收缩M瞳孔开大肌α激动瞳孔括约肌M受体，使其向瞳孔中心方向收缩，瞳孔缩小。（2）降低眼内压：缩瞳→虹膜向眼中心拉紧→虹膜根部变薄→前房角间隙扩大→房水易于入血循环→眼内压降低。房水回流通路（3）调节痉挛毛果芸香碱激动睫状肌（以环状纤维为主）上M受体，使睫状肌向瞳孔中心方向收缩，晶状体变凸，屈光度增加，从而使近物在视网膜上聚焦，而远物不能清晰地成像于视网膜上；故视近物清楚，视远物不清楚，这一作用称为调节痉挛。2.促进腺体分泌：汗腺和唾液腺大量分泌。3.兴奋平滑肌：收缩肠道、支气管、子宫、膀胱平滑肌。[临床应用]1.青光眼正常眼压性青光眼•特征就是眼内压间断或持续性升高，导致视神经萎缩、视野缩小、视力减退，在急性发作期24-48小时即可完全失明。•青光眼属双眼性病变，可双眼同时发病，或一眼起病，继发双眼失明。•发病急骤，表现为患眼侧头部剧痛，眼球充血，视力骤降的典型症状。•患者看到白炽灯周围出现彩色晕轮或像雨后彩虹。2、治疗虹膜睫状体炎：与扩瞳药阿托品交替使用3、口腔干燥4、对抗阿托品中毒的M样症状治疗口服增加唾液腺的分泌颈部放疗后的口腔干燥用药监护不良反应：•吸收过多量可出现多汗、流涎、恶心、呕吐、腹泻、眼痛、视力模糊、头痛等M受体过度兴奋症状。•处理方法：可用阿托品对症处理。1.毛果芸香碱的作用原理是A．激动M受体B．阻断M受体C．激动N受体D．阻断N受体E．抑制胆碱酯酶2．毛果芸香碱对眼的作用是A．缩瞳，降低眼压，调节麻痹B．缩瞳，降低眼压，调节痉挛C．缩瞳，升高眼压，调节痉挛D．散瞳，升高眼压，调节麻痹E．散瞳，降低眼压，调节痉挛3．毛果芸香碱滴眼后瞳孔缩小的原因是A．使睫状体收缩B．使虹膜开大肌松弛C．抑制胆碱酯酶D．使虹膜括约肌收缩E．使睫状体松弛二、抗胆碱酯酶药根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速度的快慢，可将其分为两类：•可逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明和毒扁豆碱；•难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。•一、胆碱酯酶抑制药和胆碱酯酶复活药•Q：——胆碱酯酶是干什么的？Q：为什么要抑制胆碱酯酶？——胆碱酯酶是干什么的？•答：•胆碱酯酶——水解乙酰胆碱。•胆碱酯酶抑制药与胆碱酯酶结合——活性丧失，失去水解Ach能力——相当于兴奋胆碱神经！——既有M样作用，也有N样作用！•按与酶结合形成复合物后水解的难易分为易逆性与难逆性。•（一）易逆性胆碱酯酶抑制药•主打药——新斯的明【药动学特点】•1.口服吸收少，所需剂量明显大于注射剂量；•2.不易通过血脑屏障——不影响中枢；•3.滴眼时渗透作用较小——对眼睛无作用。【药理作用】抑制AchE活性，使Ach↑，间接发挥作用。（–）Ach胆碱+乙酸AchE新斯的明使Ach↑↑AchE新斯的明1、易逆性抗胆碱酯酶药1.强大——对骨骼肌作用——N：（1）抑制胆碱酯酶；（2）直接激动骨骼肌运动终板上N2受体。2.较强——对胃肠道和膀胱平滑肌作用——M；3.较弱——对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用——M。【临床应用】•（1）重症肌无力：骨骼肌呈进行性收缩无力——N。•（2）肌松药解毒——筒箭毒碱的中毒解救——N。（新斯的明治疗重症肌无力的首选药物）促进Ach的释放，兴奋骨骼肌2、兴奋增强胃肠道蠕动、膀胱的平滑肌张力，促进排气、排尿（手术后腹气胀及尿潴留）3、减慢心率（阵发性室上性心动过速）[不良反应]过量可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过速、肌肉颤动和“胆碱能危象”等，其中M样作用可用阿托品对抗。禁忌症：禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻和支气管哮喘息者。•补充：【胆碱能危象】•新斯的明过量、有机磷农药中毒等——乙酰胆碱在神经-肌肉接头处蓄积过多，持续作用于乙酰胆碱受体——呼吸困难等呼吸肌麻痹症状+M样和N样中毒症状，如呕吐、腹痛、腹泻、瞳孔缩小、多汗、流涎、气管分泌物增多、心率减慢、肌肉震颤、痉挛和紧缩感等。毒扁豆碱•【药理作用特点】•类似于新斯的明，但选择性低，毒性大。易通过血脑屏障——影响中枢神经系统功能。•点眼具有缩瞳、降低眼压、调节痉挛作用。•局部应用治疗青光眼。也可用于阿托品中毒的解救。1.拟胆碱药分胆碱受体激动药和胆碱酯酶抑制药。2.毛果芸香碱能激动M受体，对眼的作用明显，临床主要用于治疗青光眼。3.新斯的明通过抑制胆碱酯酶，主要影响骨骼肌以及胃肠、膀胱平滑肌，用于治疗重症肌无力以及术后腹所胀、尿潴留。结小1.匹鲁卡品对视力的影响是：A视近物、远物均清楚B视近物、远物均模糊C视近物清楚，视远物模糊D视远物清楚，视近物模糊E以上均不是2.新斯的明最明显的中毒症状是：A中枢兴奋B中枢抑制C胆碱能危象D青光眼加重E唾液腺分泌增多第三节抗胆碱药[分类]：根据抗胆碱药对受体作用的选择性可1.M胆碱受体阻断药：主要用于内脏绞痛，又称平滑肌解痉药，阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、普鲁本辛。2.N1胆碱受体阻断药：主要阻断神经节细胞膜上的N1受体，又称神经节阻断药，美加明，六甲双铵。3.N2胆碱受体阻断药：主要阻断骨骼肌运动终板膜上的N2受体能引起骨骼肌松弛，故又称骨骼肌松弛药，如：琥珀胆碱、筒箭毒碱。颠茄曼陀罗莨菪（一）阿托品类生物碱掌握：阿托品的作用、用途、不良反应及药疗须知•阿托品•反崔永元！•【药理作用】——十分重要！•1.松弛内脏平滑肌•2.抑制腺体分泌•3.对眼的作用•4.心血管系统作用•5.中枢神经系统作用1.松弛内脏平滑肌••在平滑肌处于过度活动或痉挛状态时，松弛作用更明显。•从强到弱依次为：胃肠道平滑肌，膀胱逼尿肌，输尿管，胆管、支气管及子宫平滑肌。•2.抑制腺体分泌•对汗腺和唾液腺分泌抑制作用强，对呼吸道