10.欧江华--早期乳腺癌化疗方案的进展及优化

新疆医科大学肿瘤医院欧江华早期乳腺癌化疗方案的进展及优化P-HER-2015.08-034ValidUntil2017.08专业资料，仅供医药卫生专业人士参考1970s1980s1990s2000s乳腺癌辅助化疗的进展•非蒽环类的联合化疗–CMF,CMFVP•含蒽环类方案–联合化疗:AC,FAC,AVCMF,FEC,CEF–续贯和替代治疗(MilanA&B)–剂量强度,剂量密度,HDCT•紫杉类(紫杉醇/多西他赛)–续贯治疗:ATCorACT–联合化疗:TC,TA，TAC•生物反应调节剂(曲妥珠单抗)–与化疗策略结合蒽环类辅助化疗的重要临床研究1.FisherB,etal.JClinOncol,1990;8:1483-1496.2.FisherB,etal.JNatlCancerInstMonogr2001;62-66.3.GanzPA,etal.BreastCancerResTreat2002;(S1):A-10.4.LevineMN,etal.JClinOncol2005;23:5166-5170.研究患者例数研究组对照组NSABPB-151N+/ER-21944AC6CMF主要结果：DFS/OS≈；AC治疗时间短，易耐受NSABPB-232N-/ER-20084AC±TAM6CMF±TAM主要结果：DFS/OS≈；AC治疗时间短，易耐受SWOG88973N-/ER±26906CAF6CMF主要结果：6CAF较6CMF提高OS2%MA.54N+/ER±7106CE60F6CMF主要结果：6CEF较6CMF显著提高DFS与OS部分含或不含紫杉类药物辅助化疗方案研究患者例数研究组对照组CALGB93441N+31214AC-4T1754AC主要结果：4AC-4T175的DFS与OS显著优于4ACNSABPB-282N+30604AC-4T2254AC主要结果：4AC-4T225的DFS显著优于4AC，OS也有优势BCIRG0013N+14916TAC6FAC主要结果：6TAC较6FAC显著改善DFS与OSPACS014N+19993FEC-3D6FEC主要结果：FEC-D组较FEC显著降低死亡风险与复发风险1.HendersonIC,etal.JClinOncol2003;21:976-983.2.MamounasEP,etal.ProcAmSocietyClinOncol2003;22:12a.3.BuzdarAU,etal.ClinCancerRes2002;8:1073-1079.4.RocheH,etal.JClinOncol2006;5665-5671.历次EBCTCG关于化疗荟萃不化疗化疗联合化疗蒽环为基石化疗蒽环联合紫杉/纯蒽环的扩展方案联合化疗降低死亡风险%确定无论年龄、淋巴结状态、HR均从化疗中获益联合化疗显著降低十年16%死亡风险确立蒽环为核心的化疗方案是乳腺癌治疗的标准方案，显著降低死亡风险1、蒽环为基础的方案联合紫杉降低14%患者死亡风险2、纯蒽环的扩展方案与蒽环联合紫杉无差异。16%25%11%38%20%14%第一次NEJM1988第二次Lancet1992第三次Lancet1998第四次Lancet2005第五次Lancet2011单纯手术，早期乳腺癌复发风险达70%以上仅考虑化疗部分治疗降低的死亡风险，未考虑放疗和内分泌治疗全体患者50岁50-69岁色块表示降低死亡风险%ESMO2012&NCCN2013BC指南ESMO2012&NCCN2013BC指南推荐方案中超过85%方案含有蒽环指南中不含蒽环的方案：CMFTCTCHFECCEFATACwPDDACwP/2wpFECPwkACTTACFECTATCMFTCarboHTCSorlie,etal.PNAS2001乳腺癌的分子分型推进治疗进入分类治疗时代早期乳腺癌辅助化疗----分类治疗时代近年来St.Gallen会议中全球专家对早期乳腺癌辅助治疗的理念发生了重大变革：因人而异*AnnalsofOncology2005;modifiedfromPiccart,M.PSABCS2005.1990-2005危险敏感性2005-….*敏感性(寻找靶点)评估风险以平衡疗效与安全性2011年St.Gallen全球专家共识根据不同的乳腺癌亚型推荐不同的治疗方法GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.亚型治疗类型注意LuminalA仅内分泌治疗很少需要化疗(如淋巴结数量多或存在其他危险因素)LuminalB(HER2-)化疗+内分泌治疗使用化疗及化疗的类型依赖于内分泌表达水平，危险度评估与患者意愿LuminalB(HER2+)化疗+抗HER2内分泌治疗没有数据支持在该组患者中不使用化疗HER2过表达(非luminal)化疗+抗HER2极低危患者可不接受治疗，而只需观察三阴性(导管)化疗“特殊组织学类型”A.内分泌敏感型B.内分泌不敏感型内分泌治疗化疗髓状与顶浆分泌腺癌可能不需要任何辅助化疗(如淋巴结阴性)2015年St.Gallen分子亚型+危险度早期乳腺癌个体化辅助化疗策略早期乳腺癌个体化辅助化疗策略LuminalAER+/HER2-/Ki67-ER+/HER2-LuminalB(HER2-)ER+/HER2-/Ki67+LuminalB(HER2+)ER+/HER2+HER2+HER2+ER-/HER2+TNBCER-/HER2-TNBCEBCTCG2011荟萃分析ER+，他莫昔芬化疗EBCTCG.Lancet2011;378:771-784.00510年102030405000510年1020304050所有患者接受化疗淋巴结阴性，ER+(n=1662)10.6%24.6%18.0%22.9%34.9%48.1%36.1%所有患者接受化疗淋巴结阳性，ER+(n=3772)复发(%)RR=0.74(95%CI=0.60-0.92)Log-rank2p=0.00510年绝对获益6.6%(SE2.1)RR=0.66(95%CI=0.60-0.74)Log-rank2p0.0000110年绝对获益12.0%(SE2.1)无化疗化疗无化疗化疗2011EBCTCG荟萃分析：紫杉类+蒽环类vs.蒽环类HR+/HER2-亚组，联合紫杉类降低复发风险年事件发生率紫杉类非紫杉类ORSE风险乳腺癌死亡率5.9%(273/4613)6.4%(296/4656)0.920.088%早期复发(1-5年)3.0%(510/16780)3.4%(579/16890)0.880.0612%所有复发3.0%(558/18751)3.4%(635/18806)0.870.0613%EBCTCG.Lancet2012;379:432-444.US9735研究ER+/HER2-，低危，腋结阳性患者早期乳腺癌个体化辅助化疗策略：ER+/HER2-ER+早期乳腺癌患者，无论淋巴结状态如何，在他莫昔芬基础上联合化疗可显著降低复发率。问题？OncotypeDX™21-GeneRecurrenceScore(RS)AssayPROLIFERATIONKi-67STK15SurvivinCyclinB1MYBL2ESTROGENERPRBcl2SCUBE2INVASIONStromelysin3CathepsinL2HER2GRB7HER2BAG1GSTM1REFERENCEBeta-actinGAPDHRPLPOGUSTFRCCD6816Cancerand5ReferenceGenesFrom3StudiesCategoryRS(0-100)LowriskRS18IntriskRS≥18and31HighriskRS≥31Paiketal.NEnglJMed.2004;351:2817-2826.RS=+0.47xHER2GroupScore-0.34xERGroupScore+1.04xProliferationGroupScore+0.10xInvasionGroupScore+0.05xCD68-0.08xGSTM1-0.07xBAG1StandardizedQuantitativeOncotypeDXAssay:Node-,ER+0%5%10%15%20%25%30%35%40%05101520253035404550RecurrenceScoreDistantRecurrenceat10YearsLowRiskGroupHighRiskGroupIntermediateRiskGroup1)PaiketalNEJM2004,2)HabeletalBreastCancerResearch20063)PaiketalJCO2006,4)GiannietalJCO2005LowerRS’s•Lowerlikelihoodofrecurrence•GreatermagnitudeofTAMbenefit•Minimal,ifany,chemotherapybenefitHigherRS’s•Greaterlikelihoodofrecurrence•LowermagnitudeofTAMbenefit•Clearchemotherapybenefit0246810121416Years0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%DRFSLowRisk(RS18)IntermediateRisk(RS18-30)HighRisk(RS31)338pts149pts181ptsB14-ResultsDRFS—Low,Intermediate,HighRSGroupsLuminalA患者中哪些人需要化疗？专家组投票：对淋巴结转移N≥4个的患者，91%的人同意应该给予化疗；对N1-3阳性，或T较大，或有脉管瘤栓等单一因素的情况下，多数人不赞成辅助化疗。除了淋巴结转移数目≥4个、核分级Ⅲ级、21基因或70基因检测评分高等高危险因素的患者需要化疗以外，一般建议可单用内分泌药物治疗。LuminalB（Her2-）患者中那些人不需要化疗？专家组投票对多基因检测低风险人群不需要化疗。化疗适用有高危因素的人群。在化疗方案选择上，多数人赞成蒽环，紫杉类方案，但不一定都需要6周期；高危患者优选剂量密集方案并G-CSF支持。2015年StGallen共识早期乳腺癌个体化辅助化疗策略：ER+/HER2-早期乳腺癌个体化辅助化疗策略LuminalAER+/HER2-/Ki67-ER+/HER2-LuminalB(HER2-)ER+/HER2-/Ki67+LuminalB(HER2+)ER+/HER2+HER2+HER2+ER-/HER2+TNBCER-/HER2-TNBC蒽环类辅助化疗的疗效与HER2状态相关时间(年)0204060801002468100RFS(%)CMF(n=228)CEF(n=237)CEFvs.CMFHR=0.9195%CI=0.71-1.18P=0.49HER2-时间(年)0204060801002468100RFS(%)CMF(n=88)CEF(n=75)CEFvs.CMFHR=0.5295%CI=0.34-0.80P=0.003HER2+未经调整的交互检验HR=1.79(1.08-2.96);P=0.02经过调整的交互检验HR=1.96(1.15-3.36);P=0.01PritchardKI,etal.NEJM2006;354:2103-2011.CALGB9344：ER+/HER2+亚组，在蒽环类基础上联合紫杉类后DFS有临界性显著改善HayesDF,etal.NEJM2007;357:1496-1506.ER+/HER2+P=0.058时间(年)036912020406080100无病生存概率(%)AC-TACBCIRG001：ER+/HER2+±Ki67+亚组，在蒽环类基础上联合紫杉类后显著延长DFS无病生存概率(%)010406080100202345时间(年)TAC(n=40