基因检测在精准医疗中的应用

精准医学时代基因检测指导临床疾病诊疗二沙检验科熊玉娟2016-3-29基因检测相关背景和国家政策2检验科已开展的基因检测项目介绍1目录3其他基因检测项目的临床应用精准医疗精准医学个体化医学2016年度“精准医学研究”重点专项高地行动计划31611工程6个科技创新品台精准医学个体化医学精准医学的两个方面CFDA监测网络收到药品不良反应/事件报告呈上升趋势个体化治疗传统治疗基因检测的作用经验型名医技术型名医截止2014年3月美国FDA已公布100余种涉及药物基因组学内容的药品说明书编号DrugTherapeuticAreaHUGOSymbol1AbacavirAntiviralsHLA-B2Ado-TrastuzumabEmtansineOncologyERBB2(HER2)3AripiprazolePsychiatryCYP2D64ArsenicTrioxideOncologyPML/RARα5AtomoxetinePsychiatryCYP2D66AtorvastatinMetabolicandEndocrinologyLDLreceptor7AzathioprineRheumatologyTPMT8BoceprevirAntiviralsIL28B9BrentuximabVedotinOncologyCD3010BusulfanOncologyPhChromosome11CapecitabineOncologyDPD12CarbamazepineNeurologyHLA-B*150213Carisoprodol（肌安宁）MusculoskeletalCYP2C1914CarvedilolCardiovascularCYP2D615CelecoxibAnalgesicsCYP2C916Cetuximab(1)OncologyEGFR17Cetuximab(2)OncologyKRAS18CevimelineDermatologyandDentalCYP2D619ChlordiazepoxideandAmitriptylinePsychiatryCYP2D6编号DrugTherapeuticAreaHUGOSymbol107TetrabenazineNeurologyCYP2D6108ThioguanineOncologyTPMT109ThioridazinePsychiatryCYP2D6110Ticagrelor（替卡格雷）CardiovascularCYP2C19111TolterodineReproductiveandUrologicCYP2D6112TositumomabOncologyCD20antigen113TramadolandAcetaminophenAnalgesicsCYP2D6114TrastuzumabOncologyERBB2(HER2)115TretinoinOncologyPML/RARα116TrimipraminePsychiatryCYP2D6117ValproicAcidPsychiatryUCD(NAGS;CPS;ASS;OTC;ASL;ARG)118VemurafenibOncologyBRAF119VenlafaxinePsychiatryCYP2D6120Voriconazole（伏立康唑）AntifungalsCYP2C19121Warfarin(1)HematologyCYP2C9122Warfarin(2)HematologyVKORC1FDA要求在药品说明书中注释的药物基因多态性产品名称临床用途FDA批准时间申报企业采用技术备注P450（2D6，2C19）基因型检测试剂盒30种药物的剂量确定2005-01Roche基因芯片样本须PCR扩增UGT1A1基因型检测试剂盒“依利替康”的适用人群2005-08ThirdWaveInvader样本须PCR扩增细胞因子F2、F5及MTHFR基因型检测试剂盒指导个体化抗凝治疗2007-09Nanosphere基因芯片采用信号放大，样本不需PCRCYP2C9、VKORC1基因型检测试剂盒指导长效抗凝药物华发林的使用剂量。2007-09Nanosphere基因芯片采用信号放大，样本不需PCR2008-01Autogenomics基因芯片样本须PCR扩增2008-04PARAGONDX基因芯片样本须PCR扩增2008-07OSMETECH电传感器样本须PCR扩增美国FDA批准的部分个体化用药基因型检测产品一览表基因检测诊断试剂产品归为Ⅲ类体外诊断试剂用于病毒、细菌用药指导的基因检测1、拉米夫定用药指导的基因检测2、结核病用药指导的基因检测3、肠球菌耐万古霉素用药指导的基因检测用于化学药物用药指导的基因检测1、硝酸甘油用药指导的基因检测2、5-氟尿嘧啶用药指导的基因检测P450家族代谢酶基因的基因突变检测包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4基因的突变检测等2007年国家卫生部明确将个体化用药基因检测项目（包括本检测项目）列入临床检测目录，同时国家食品药品监督管理局也明确将基因检测诊断试剂产品归为Ⅲ类体外诊断试剂.《医疗机构临床检验项目目录（2013版）》2013年8月发布化学药物用药指导的基因检测CYP2C19基因多态性检测CYP2C9和VKORC1基因多态性检测MTHFR（C677T）基因检测CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1（1165GC）、AGTR1（1166AC）、ACE（I/D）检测乙型肝炎耐药基因检测结核分歧杆菌耐药基因检测万古霉素耐药基因检测耐甲氧西林葡萄球菌耐药基因检测病原体用药指导的基因检测五.临床分子生物学及细胞遗传学检验1.感染性疾病分子生物学检验2、疾病相关分子生物学及细胞遗传学检验3、肿瘤分子生物学检验4、用药指导的分子生物学检验5、其它药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)(2015版)检验科已开展的基因检测项目介绍CYP2C19基因检测指导氯吡格雷用药ADP受体(P2RY12,ITGB3)ABCB1调控药物吸收分布肝脏细胞色素P450代谢酶(CYP3A4,CYP3A5,CYP2C19)TakenfromSimonetal.NEJM2009;360:363-75氯吡格雷CYP2C19代谢活化活性氯吡格雷诺菲的波立维深圳信立泰的泰嘉乐普的新帅克氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高1.JInternMed,2002,252(3):233-2384.EurHeartJ,2003,24:1932.Circulation,2003,107(23):2908-135.Circulation,2004,109:31713.ThrombHaemost,2003,89(5):783-7试验n病人剂量发生率Jaremo118PCI300/7528%Gurble292PCI300/7531-35%Mueller3105PCI600/755-11%Kesmarkey4226CVD7531%Matezky560AMI/PCI300/7525%总计5015-35%早期（2002至2005年间）临床研究报道，氯吡格雷低反应发生比例非常高：2013年临床药物基因组学实施联盟(CPIC)氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南2015年发布CYP2C19基因检测快代谢(*1/*1)，45%中间代谢(*1/*2、*1/*3)，40%慢代谢(*2/*2、*2/*3、*3/*3)，15%氯吡格雷无效风险大大增加，易发生心血管事件；优先考虑换用新药替格瑞洛（已在国内上市）或普拉格雷PCI术后联用其他抗血小板药物，如西洛他唑，或换用阿司匹林加西洛他唑方案。高血栓风险病人可考虑增加剂量；PCI术后一定时间内使用双倍氯吡格雷剂量（150mg/d)，之后改为75mg/d常规剂量；或考虑使用阿司匹林加氯吡格雷双联疗法；换用替格瑞洛或普拉格雷CYP2C19基因对氯吡格雷药效无影响；ACS及PCI术后使用常规氯吡格雷剂量（75mg/d)CYP2C19基因检测影响氯吡格雷用药方式临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物质子泵抑制剂抗抑郁药抗癫痫类其他OmeprazeolFluoxetineImipramineValproicacidVoriconazole奥美拉唑氟西汀（百忧解）丙咪嗪丙戊酸伏立康唑（抗真菌药）LansoprazoleCitalopramMoclobemidePhenytoinProgesterone兰索拉唑西酞普兰吗氯贝胺苯妥英黄体酮（孕激素）PantoprazoleEscitalopramTrimipraminePhenobarbituoneRifampicin泮托拉唑艾司西酞普兰曲米帕明苯巴比妥利福平（抗菌药物）RabeprazoleAmitriptylineEtizolamDiazepamClopidogrel雷贝拉唑阿米替林依替唑仑安定氯吡格雷（抗血小板聚集抑制剂）ClomiplamineNelfinavir氯米帕明那非那韦（抗HIV病毒）ClobazamProguanil氯巴占氯胍（抗疟疾药）Cyclophosphamide环磷酰胺（抗肿瘤药）CYP2C19不同基因型相关药物反应药物给药剂量(mg)方式参数患者CYP2C19的基因型（表现型）*1/*1★★（纯合快代谢）*1/*2,*1/*3（杂合快代谢）*2/*2,*2/*3,*3/*3（慢代谢）参考文献奥美拉唑40SAUC1.1mg·h/L3.0mg·h/L8.2mg·h/L6兰索拉唑30SAUC3.0mg·h/L5.2mg·h/L11．9mg·h/L6泮托拉唑40SAUC5.6mg·h/L8.1mg·h/L24.9mg·h/L8氟西汀40SAUC42ug·L-1·h244ug·L-1·h492ug·L-1·h9西酞普兰20SAUCs#37ug·h·(L·mg)-158ug·h·(L·mg)104ug·h·(L·mg)10阿米替林50SAUC1.6ug·h/L2.2ug·h/L11氯米帕明100SAUC3.2mM·h4.5mM·h12丙咪嗪100SAUC2.4mM·h3.3mM·h12吗氯贝胺300SAUC25.8mM·h69.3mM·h12曲米帕明300MCss39mM114mM12安定5SAUC/13.1ug·h/L32.4ug·h/L13苯妥因钠正常MCsss#3.1ug·Kg/mL·mg5.7ug·Kg/mL·mg14丙戊酸正常MCsss#3.8mg·Kg/L·mg4.8mg·Kg/L·mg15利福平100S尿代谢物203%69%/16S-华法林的活性为R-华法林的3倍以上。S-华法林主要由CYP2C9代谢，其代谢产物仅有微弱的抗凝作用。华法林主要是抑制维生素环氧化物还原酶复合体（VKORC1），阻碍外源性凝血因子的合成而发挥抗凝作用。消旋混合物，由同分异构体R型和S型构成CYP2C9&VKORC1基因检测指导华法林用药其他基因检测项目的临床应用apoE的表型(蛋白)与基因型(基因)关系ApoE2(表型)7%(ε2/ε2,ε2/ε3)ApoE3(表型)78%(ε3/ε3;ε2/ε4)ApoE4(表型)15%(ε3/ε4;ε4/ε4)ApoE1(表型)罕见即3个不同的等位基因决定了6个基因型和3个表型每个表型,可由1个纯合子或1个杂合子的遗传决定ApoE基因分型检测E2型易患疾病：黄斑变性;不易患：老年痴呆，冠心，脑梗等血脂表现：甘油三脂高，LDH-C低;HDL不确定载脂蛋白E浓度：最高需要的保健饮食：饮食鱼油效果最好；适量饮酒，有助于降脂;低脂饮食不确定宜用药物：阿托伐他汀，普伐他汀，洛伐他汀不能用降脂药物：普罗布考;辛伐他汀ApoE基因分型检测E4型易患疾病：老年痴呆，冠心病，脑梗塞、视网膜色素变性血脂表现：甘油三脂不高，LDH-C高;HDL低,载脂蛋白E浓度：最低保健饮食：低脂饮食最好，忌鱼油；忌饮酒宜用降脂药物（与E2相反）：