烃化反应

第二章烃化反应HydrocarbylationReaction【目的要求】了解烃化反应的定义、类型及其在药物合成中的重要性；掌握卤烷类烃化剂、磺酸酯和芳磺酸酯烃化剂、季胺化合物、重氮烷类和还原烃化试剂在药物合成中的应用特点；熟悉氧、氮、碳原子上烃化反应的机理、影响因素及其在药物合成中的应用；熟悉多酚羟基氧原子上选择性烃化时应采用的方法；熟悉有关人名反应及其在药物合成中的应用；熟悉相转移烃化反应定义、常用相转移催化剂的类型及影响相转移烃化反应的因素并掌握相转移烃化反应在药物合成中的优点及其应用。【教学内容】氧原子上的烃化反应。包括醇、酚的氧烃化反应，醇、酚羟基的保护。氮原子上的烃化反应。氨及脂肪胺、芳香胺、杂环胺氮原子上的烃化反应，氨基的保护。碳原子上的烃化反应。芳烃、炔烃、羰基化合物等的烃化反应。【教学方法】讲授、多媒体一、定义：用烃基取代有机物分子中的氢原子。烃基：饱和、不饱和、脂肪、芳香二、分类：1.按形成键的形式分类2.按反应历程分类3.按烃化剂的种类分类(1)氧烃化R-O-H被烃化物烃化剂产物+烃化剂+R-O-烃化剂醇（ROH）酚（ArOH）(2)氮烃化R-N-H+烃化剂R-N-烃化剂胺类(3)碳烃化R-C-H+烃化剂R-C-烃化剂活性亚甲基（-CH2-）芳烃（ArH）等1.按形成键的形式分类C-OH（醇或酚羟基）变为-OR醚C-N(NH3)变为伯、仲、叔胺C-C2.按反应历程分类SN1SN2亲电取代（F-C反应）3.按烃化剂的种类分类卤代烷：RX最常用硫酸酯、磺酸酯醇烯烃环氧烷：发生羟乙基化CH2N2：很好的重氮化试剂SOOHOOHSOOROORSOOArOR+O三、应用永久性烃化制备含某些官能团的化合物（如醚类、胺类）或构建分子骨架保护性烃化充当保护基四、举例丁卡因药效为普鲁卡因的10倍C-O-CH-CH2N(C2H5)2ONH2普鲁卡因C-O-CH-CH2N(C2H5)2On-C4H9-HN丁卡因第一节反应机理（自学）一、亲核取代反应1.杂原子的亲核取代反应（1）O原子的亲核取代反应①醇的O-烃化反应②酚的O-烃化反应（2）N原子的亲核取代反应2.碳负离子的亲核取代反应二、亲电取代反应第二节氧原子上的烃化反应一醇的O-烃化1.卤代烷为烃化剂2.磺酸酯3.环氧乙烷类作烃化剂4.烯烃作为烃化剂5.其它烃化剂二酚的O-烃化1.烃化剂2.位阻及鳌合对烃化的影响3.多元酚的选择性烃化一、醇的O-烃化1.卤代烷为烃化剂：（1）反应通式:Williamson醚合成方法ROH+B+R'XR-O-R'+HROROROH+R'XR-O-R'+HXB结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚（2）反应机理：SN1R-XRX慢+决定反应速率R+R'OHR-O-R'快R-O-R'+HH消旋产物Ph-CH2XR-CH=CH-CH2X叔卤代烷、、按SN1历程（2）反应机理：SN2R'OCXRHHR'O+R-CH2-XR'O-CH2R+X构型翻转从X的背面进攻伯卤代烷RCH2X按SN2历程随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1（3）影响因素aRX的影响RIRBrRClRFRIRBrRCl当R相同C-X极化度活性：成本：i）活性（∵卤素的电负性）当X相同时ii）卤代丙烯,卤苄卤代烷卤芳烃ArXClNO2OEtNO2+EtOHNaOH非那西丁中间体当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，易消除HX，可在中性或弱碱性下反应。CCH3CH3CH3+CH3-CCH2CH3B非那西丁(Phenacetin,Acetophenetidine)是一种在许多国家被禁售的药物。剂量过大或长期使用，可致高铁血红蛋白血症，损害肾脏，甚至诱发癌症。其它可能的不良反应包括紫绀反应及溶血性贫血引起组织缺氧、发绀。对猫易引起严重毒性反应，不宜应用。b醇的影响例1：CH3ONa+ClCH2COOMeCH3OCH2COOMeCH3OH/pH=864℃R-OHEtOTlC6H6ROTlR'XCH3CNR-O-R'活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应改进得Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化CH3OCH2CH2OH+EtOTlCH3OCH2CH2OTlPhCH2CH2OCH2PhCH3CNCH3OCH2CH2OCH2Ph苯例2：(1)CHPhPhBr+NaOCH2CH2NMe2二甲苯CHPhPhOH+ClCH2CH2NMe2HClNaOH/二甲苯(2)CHPhPhONCH3CH3Diphenhydramine例3：分子内Williamson合成-环醚的制备：卤代醇在碱性条件下,可发生分子内的Williamson反应.ClCH2CH2OHCa(OH)275~90oCH2CCH2OClCH2CH2CH2OHCH2H2COCH2c催化剂的影响d溶剂的影响过量醇（即是溶质又是溶剂）醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH有机碱：六甲基磷酰胺（HMPA）、N,N-二甲基苯胺（DMA）、非质子溶剂：苯、甲苯（Tol）、二甲苯（xylene）、DMF、DMSO无水条件下质子性溶剂：ROX有助于R-CH2X解离，但是RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂e副反应-消除反应CH3CH3CCH2(H3C)3CXB-(H3C)3C+H3CCOCH3C2H5H3CABB:(CH3)3COH+C2H5X欲制备：A:(CH3)3CX+C2H5OH例1：CHOCH2CH2NCH3CH3PhPhABCH-BrPhPhHOCH2CH2NCH3CH3+AXy1△产物CHPhPh+OHBXy1△产物欲制备：ClCH2CH2N(CH3)2例2：CHOC2H5H3CBAC6H5C＊CH3+C2H5OHA:H消旋体欲制备CHOHCH3+C2H5BrB:活性强例3：2磺酸酯类为烃化剂（主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基）(CH3)2SO4,(C2H5)2SO4SO3RSO3RH3CROSOTsO很好的离去基团SOOOROR,,：12CH3OH+H2SO4(CH3)2SO4+2H2O2CH3OHNaClH2ONaOHSO3ClCH3SO3CH3CH3+++（1）制备方法（2）注意事项①磺酸酯只用于甲基化和乙基化，且只有R基参与反应，磺酸酯应用广，但磺酸为强酸，三废污染Me2SO4bp188℃(C2H5)2SO496℃/15mmHg②③pH=8～9遇酸或碱会分解④收率较高，成本适中，沸点高，反应温度较高ROH+(CH3)2SO4NaOH滴加⑤ROH+NaOH(CH3)2SO4滴加防止水解硫酸酯活性高于磺酸酯⑥CH2OHCHOCH2OCH3CH3CH2OC18H27CHOCH2OCH3CH3甘油+丙酮TsOC18H27/KOHTolEtOH/HCl△CH2OC18H27CHOHCH2OH例：对甲苯磺酸十八烷酯3环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）CHHCRHOROHROCH2CH2OH+（1）反应机理：a酸催化，单分子亲核取代反应CHHCRHOCHHCRHHObNuCRHCH2-OH+H+CHHCRHHONaaabRCH-CH2OH+R为供电子基或苯，在a处断裂R为吸电子基得b处断裂产物b碱催化R-CH-CH2OR-CH-CHOR'ORCHCH2OR'OR'ORCHCH2OR'OH+R'OR'OHSN2双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上.(2)应用Ph-CH-CH2OPHCHCH2OCH3OHPH-CHCH2OHOCH3+CH3OH+OCH310%90%PHCHCH2OCH3OH+75%H2SO4CH3ONaref5href5h25%PhCHCH2OH例1：OOHOCH3CH3OH/H+80%△例2：Ph-CH-CH2O+EtOHNaOHOH80%CH3CHCH2OEt例3：环氧乙烷在催化剂如四氯化锡及少量水存在下,聚合成聚乙二醇,聚乙二醇是水溶性产品例4：H2CCH2OnSnCl4H2O少量HO(CH2CH2O)nHH2CCH2OnRONaRO(CH2CH2O)nH聚乙二醇烷基苯醚OCH2OCOC17H33OHHOHOOHm(OH2CH2C)OO(CH2CH2O)nHO(CH2CH2O)pHCH2OCOC17H33OKOHH2O吐温-80去水山梨醇油酸酯4.烯烃作为烃化剂R-OH+CH2=CH-R烯烃的R为吸电子基醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。吸电子基：CO-CN-COOR'-COOH例1：CH3CH=CHCHCH3CH=CHCHC3H7OH+ONaOHOH3CC3H7OCHCH2-CH45%例2：CH3+CH2=CHCNNaOCH390℃1hCH3OCH2CH2CNOHHOCH2=CHCNZnCl2例3：OCH2CH2CNHOH+水解OHOO-CN-COOH环合CH3OHOHCH3OH2CCHCNCH3OCH2CHCNCH3OHCH3OCH2CH2CN+CH3Oδ+例4：醇：通常加酸作为催化剂，如H2SO4，H3PO4，TsOHHCl气体5.醇作为烃化剂例1：HOCH2CH2CHCH2OHTsOHOH△OOH88%例2：ClCHCNC2H5n-C4H9OH/H2SO4甲苯回流COClCCC2H5OC4H9CN6.其它烃化剂CF3SO2OR-SO3RR3OBF4用来烃化位阻醇CHOHEtPh/i-Pr2NEt/CH2Cl2R-型Et3OBF4CHOEtEtPhR-型二、酚的O-烃化酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂。1.烃化剂（1）卤代烃ArOH+RXOHArOR+X-+H2O例1：OHCONH2EtBr/NaOHOEtCONH2邻乙氧基苯甲酰胺例2：NNCH2C6H5ONaCl(CH2)3N(CH3)2/二甲苯125-128oC,7hNNCH2C6H5O(CH2)3N(CH3)2Benzydamine苄达明例3：HOBrOHPhCH2Cl/Me2CO/KI/K2CO3PhH2COBrOCH2Ph（2）硫酸酯(CH3)2SO4、(C2H5)2SO4两个烃基只有一个烃基反应例1：OHH3COCHO回流，2hMe2SO4/NaOHH3COMeOCHO甲基多巴中间体HOHOCH2CCH3NH2COOHMethyldopa例2：HOMe2SO4/NaOH75~80oC,1hMeO(86%)H3COCHCH3COOH萘普生新：碳酸二甲酯（3）CH2N2重氮甲烷烃化剂用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸OH+Et2OH2CNNOCH3OHCOOHOHOMeCOOMeOH2molCH2N2OMeCOOMeOMe过量CH2N2（4）ROH/DCCDCC用于醇酚偶联,形成酚醚NCNNCNHHORNCHNORHHOArNHCONH+ArORPhOH+PhCH2OHDCCPhOCH2Ph+H2O100℃（5）烯烃HOOH+CH2=CH-CNHOOCH2CH2CN新：分子筛OHCHOCH2(OCH3)2/TsOH/分子筛/CH2Cl2OCH2OCH3CHO(74%)（6）烷氧鏻盐为烃化剂ArOH+ROHPh3P/EtOOCN=NCOOEt0~25oC,2hArOR(88%~98%)EtOOCN=NCOOEtPh3PPh3PNCOOEtROHNCOOEtHXEtOOCNHNHCOOEt+Ph3PORXPh3PORX+ArOHArOR+Ph3POHX+（1）螯合酚2.位阻及螯合对烃化的影响例：OHCOOHMeI/NaOHOHCOOMe（2）螯合酚的烃化例1：OOOHTsOMe/MeOH180oC,20minOOOMe(100%)例2：OOHOOHOMeMeI/NaOHOOMeOOHOMe3.多元酚的选择性烃化（1）多元酚的烃化例1：OHHOOHOOO1)CH3ONa2)CH3ICH3OHCH3HOH3COH例2：OHHOOH1)CH3I/CH3