6、无菌药品的GMP检查—上海张华

CCD药品认证管理中心无菌药品的GMP检查上海市食品药品监督管理局认证审评中心张华药品认证管理中心提纲无菌药品及特性无菌药品GMP管理的基本原则无菌药品生产管理的要点无菌药品的GMP检查要点2010-122药品认证管理中心无菌药品及特性无菌药品一般指没有活体微生物存在的药品特性无菌无热原或细菌内毒素无不溶性微粒高纯度2010-123药品认证管理中心实施GMP的目的确保持续稳定地生产出合格的药品适用于预定用途符合注册批准要求和质量标准最大限度减少药品生产过程中的风险污染交叉污染混淆和差错2010-124药品认证管理中心确保产品质量与一致性的控制总策略产品质量与一致性质量标准研发过程中确定产品完整特性实施GMP（适合的厂房、经验证的生产工艺和测试方法、原料检测、中控检测、稳定性检测等）2010-125参考ICHQ6A药品认证管理中心无菌药品GMP管理的基本原则为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。引自ECGUIDETOGOODMANUFACTURINGPRACTICE,REVISIONTOANNEX1,ManufactureofSterileMedicinalProducts,London,21September20052010-126药品认证管理中心无菌药品生产管理的要点生产加工的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）都必须采取预防措施，以尽可能降低污染2010-127药品认证管理中心小组讨论有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响？有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌内毒素有影响？有哪些方面的因素会对产品的可见异物或不溶性微粒有影响？2010-128药品认证管理中心无菌保证系统定义为保证产品无菌状态而采取的所有措施引自PI005-3GUIDANCEONPARAMETRICRELEASE,25September2007,PIC/S2010-129药品认证管理中心最终灭菌产品的无菌保证系统产品设计原辅料和工艺辅助材料的微生物条件的知识，以及可能情况下的控制控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常需要清洁和消毒与产品接触的表面，防止操作所处的洁净区或隔离器的空气污染，控制工艺时限，可行时采用过滤工序防止已灭菌和未灭菌产品的混淆保持产品的完整性灭菌工艺包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、书面规程、放行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、预防人为差错、验证校验等引自PI005-3GUIDANCEONPARAMETRICRELEASE,25September2007,PIC/S2010-1210药品认证管理中心无菌药品的GMP检查要点应重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检查现场检查了解厂房、设备、工艺、关键操作核对相关规程和记录记录需要进一步核实的信息文件检查核查验证文件抽查相关规程和记录2010-1211药品认证管理中心小组讨论假如你在检查一家最终灭菌的小容量注射液生产企业，在洗安瓿和隧道烘箱干热处理工序，你会问哪些问题？2010-1212药品认证管理中心小组讨论假如你在检查一家粉针剂的生产企业，可通过观察窗看到无菌灌装间，你会问哪些问题？2010-1213药品认证管理中心小组讨论假如你在检查一家最终灭菌的大容量注射液生产企业，正在灭菌间检查，你会问哪些问题？2010-1214药品认证管理中心小组讨论2010-1215药品认证管理中心厂房的检查要点厂房布局和建造洁净度级别的标准关键操作区的空气流向洁净区的压差洁净区的清洁和消毒环境监测（包括动态监测）HVAC系统的维护和监控2010-1216药品认证管理中心洁净度级别的标准WHO（GMP）美国（209E）美国（习惯分类）ISO/TC（209）EEC（GMP）中国新版GMPAM3.5100ISO5AABM3.5100ISO5BBCM4.510000ISO7CCDM6.5100000ISO8DD2010-1217药品认证管理中心洁净度级别的标准（药品GMP2010版）A级高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C级和D级指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。2010-1218药品认证管理中心洁净度级别的标准（药品GMP2010版）2010-1219洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定各级别空气悬浮粒子的标准药品认证管理中心洁净度级别的标准（药品GMP2010版）洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小时表面微生物接触碟（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－2010-1220洁净区微生物监测的动态标准药品认证管理中心浮游菌采样仪2010-1221MERCKMAS-100Millipore药品认证管理中心小组讨论如何判断无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级是否合理？2010-1222药品认证管理中心小组讨论应根据以下因素综合考虑判断产品特性工艺设备2010-1223药品认证管理中心最终灭菌产品生产操作示例（药品GMP2010版）C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级产品灌装（或灌封）高污染风险(2)产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级轧盖灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗2010-1224药品认证管理中心非最终灭菌产品的无菌生产示例（药品GMP2010版）B级背景下的A级处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌2010-1225药品认证管理中心关键操作区气流方向示例2010-1226MMSCIP灭菌接触部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”药品认证管理中心关键操作区气流方向示例2010-1227MMSCIP灭菌直接包材接触部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”操作者不能进入Grade”A”区域。使之不受操作者的呼吸影响。药品认证管理中心环境监测考虑以下方面洁净度级别空调净化系统验证中获得的结果风险评估合理确定取样点的位置污染风险分析每个位置与工艺的关系对人流和物流有良好理解强调产品存在风险的区域2010-1228药品认证管理中心国内企业常见缺陷采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与有菌的操作区未完全分开冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无菌区进入无菌区，带来微生物污染风险无菌区设水池及洁具间，或设地漏无菌区设单独的废物区洁净区压差监控不到位采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差厂房有重大变更，不做确认和验证2010-1229药品认证管理中心设备的检查要点适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌尽可能采用密闭系统合理布置和安装关键参数控制和记录仪表的校准设备的确认、维护和维修设备的清洁、消毒或灭菌共用设备应有防止交叉污染的措施设备应在确认的范围内使用2010-1230药品认证管理中心国内企业常见缺陷储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器与药品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否符合生产要求灭菌和冻干设备管理不到位温度探头或控制仪未校准温度探头损坏维修不及时（干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置（干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档未使用联动生产线，采用单机灌封2010-1231药品认证管理中心生产用水的检查要点水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档2010-1232药品认证管理中心国内企业常见缺陷注射用水和纯化水标准不符合药典标准工艺用水未做微生物限度的检测注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜过滤法采用薄膜过滤法检测注射用水和纯化水的微生物限度，过滤的样品量不足注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理，不能反映系统保持65℃以上循环未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素2010-1233药品认证管理中心生产工艺检查要点（一）配制工序操作区的设置和洁净度级别配制设备的选型配料处方称量操作称量记录防止污染和交叉污染的措施2010-1234药品认证管理中心国内企业常见缺陷配制工序提高称量配制区域的洁净度级别，使其与灌装区域一致，共用同一洁净区的更衣设施、走廊和HVAC系统称量操作位置的正上方安装高效空气层流不注意物料称量的先后顺序整包装的物料不称量即投料不按照规定的处方配制称量记录不完整操作区域受到活性炭污染2010-1235药品认证管理中心生产工艺检查要点（二）过滤工序过滤器的安装位置过滤器的相关信息过滤器完整性试验的方法过滤前后的完整性试验和记录过滤器的更换、消毒或灭菌发现过滤器出问题后的处理2010-1236药品认证管理中心国内企业常见缺陷过滤工序过滤器选型不合理过滤器的安装位置远离灌装点采用无菌制造工艺时，除菌过滤的有菌操作区与无菌操作区未分隔未记录所用过滤器的型号、来源、批号不做完整性试验完整性试验的合格标准设定不正确完整性试验的方法错误过滤后的溶液存放在开口的容器中过滤器各品种共用或重复使用2010-1237药品认证管理中心生产工艺检查要点（三）无菌灌装工序关键操作区和生产设备•清洁、消毒或灭菌•动态环境的监控无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理生产用气体人员的无菌操作装量控制培养基模拟灌装验证无菌检验样品的取样检查时应不能影响正常的生产2010-1238药品认证管理中心国内企业常见缺陷无菌灌装工序关键操作区空气流向为乱流，而不是层流关键操作区不便于在洁净区外进行监控人员的无菌操作不规范不做或未定期做培养基模拟灌装验证培养模拟灌装验证的合格标准设定不正确培养基模拟灌装未模拟最差生产条件未对培养基模拟灌装阳性样品进行调查培养模拟灌装验证数据作假2010-1239药品认证管理中心生产工艺检查要点（四）冻干工序冻干产品的包装形式、装量冻干产品的装载方式和装载数量冻干工艺和曲线冻干工艺的验证冻干产品进出冷冻干燥室的操作冻干机的灭菌冻干机•关键参数控制和记录仪表的校准•管路的连接冻干的记录2010-1240药品认证管理中心国内企业常见缺陷冻