苯丙酮尿症(蔡)

遗传代谢病苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)儿科教研室蔡娜莉遗传代谢病酶底物产物受体、载体基因突变遗传代谢病氨基酸代谢病苯丙酮尿症、枫糖尿病、白化病糖代谢病半乳糖血症、糖原累积病脂肪酸氧化障碍肉碱转运障碍溶酶体病(如黏多糖病)金属代谢障碍(如肝豆状核变性)等概述苯丙酮尿症是由苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所致，使得苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出属常染色体隐性遗传病美国高，日本低，北方高，南方低我国发病率1/11000发病机制一、苯丙氨酸（PA）来源及作用1、必需氨基酸：食物吸收2、体内合成蛋白质和酪氨酸二、发病类型1、典型：肝细胞缺乏苯丙氨酸羟化酶（PAH)2、不典型：缺乏苯丙氨酸羟化过程中所必需的辅酶发病机制GTP－CH三磷酸二氢新蝶呤6－PTS6-丙酮酰四氢蝶呤四氢生物蝶呤苯丙氨酸PAH酪氨酸酪氨酸色氨酸5-羟色胺DOPADHPR醌式二氢生物蝶呤BH2苯丙酮酸，苯乙酸，苯乳酸，对羟基苯乙酸↑黑色素，甲状腺素，肾上腺素↓4鸟苷三磷酸（GTP）BH4BH4临床表现出生时都正常，通常3～6个月时始出现症状，1岁时症状明显神经系统：智能发育落后是突出表现,多动、癫痫，肌张力增高等智力：正常（IQ＞80占1-4%）重度低下（IQ≤50占60%）轻、中度低下（50＜IQ≤80占36-39%）临床表现外貌：因黑色素合成不足，毛发、皮肤、虹膜色泽变浅，“白肤、金发、碧眼”其它：易出现湿疹样皮疹，呕吐多见，因尿中含苯乙酸，尿有“鼠尿臭味”8月患儿，营养良好，但体格和精神发育迟缓，总是仰卧，仅能侧转，俯卧不稳，头竖不起，下肢肌张力低，不会伸手拿玩具，白肤、金发、碧眼智力低下，头发细黄，皮肤色浅，虹膜淡黄色7头发细黄，皮肤色浅，虹膜淡黄色湿疹样皮疹检查CT和MRI弥漫性脑皮质萎缩脑电图约80％病儿有脑电图异常，表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等智力测定评估智能发育程度实验室检查新生儿筛查血苯丙氨酸和酪氨酸生化定量：苯丙氨酸达1.22mmol/l（20mg/dl）以上，酪氨酸正常或稍低尿三氯化铁试验、DNPH试验尿蝶蛉分析DNA诊断新生儿喂奶3日，用湿滤纸采集其外周血,晾干，检测苯丙氨酸浓度，当其含量0.24mmol/l（二倍于正常参考值）时，应予警惕Guthrie（格斯里）细菌生长抑制试验半定量法是早期发现此病的有效手段新生儿筛查正常人枯草杆菌试验β-2噻吩丙氨酸苯丙酮尿症患者枯草杆菌试验取尿液5ml，滴入10%FeCl3数滴，如尿中存在苯丙氨酸，尿呈绿色，持续时间长短依苯丙氨酸浓度而定。患者尿中苯丙氨酸排泄可呈间歇性，故一次阴性不能排除本病，新生儿期患者尿中不排出苯丙氨酸，须4-6周后才出现，故不用于新生儿筛查GTP－CH三磷酸二氢新蝶呤6－PTS6-丙酮酰四氢蝶呤四氢生物蝶呤苯丙氨酸PAH酪氨酸DHPR醌式二氢生物蝶呤BH24鸟苷三磷酸（GTP）BH4尿蝶呤分析，可鉴别各型PKU鉴别诊断暂时性高苯丙氨酸血症由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟生后3个月后可出现轻度PKU的症状血Phe浓度生后数月恢复正常生长及智能发育可正常鉴别诊断BH4缺乏症（非经典PKU)是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅酶临床类似PKU，神经系统表现更突出尿喋呤分析、BH4负荷试验预后比PKU差，需特殊治疗鉴别诊断白化病：先天性代谢缺陷病酪氨酸酶缺乏黑色素缺乏皮肤、头发白，虹膜淡灰或淡红，怕光不会损害中枢神经系统治疗为少数可治性遗传代谢病之一原则：一旦确诊，立即积极治疗治疗开始时年龄愈小，效果愈好饮食疗法是PKU主要治疗治疗一.低苯丙氨酸饮食婴儿－母乳(100ml含40mgPA)+低苯丙氨酸奶粉幼儿－选用淀粉（大米、小米）、蔬菜、水果等低蛋白食物为主PA剂量：30-50mg/kg.d时间：至少至青春期后，终身治疗对患者更有益。治疗二.补充BH4、5-羟色氨酸和L-DOPA适于BH4缺乏患儿三、观察指标＜6月：每周测PA二次＞6月：每月测PA二次维持苯丙氨酸浓度为0.12-0.6mmol/L(2-10mg/dl)治疗低PA饮食不良反应低血糖，低蛋白血症，大细胞性贫血，生长发育落后等饮食疗法的原则：1.使PA浓度不致过高2.又要保证患儿生长发育所需疗效判断经过PKU治疗后，惊厥消失，脑电图正常，头发，皮肤恢复天然色智力低下：效果不明显开始治疗时间与预后有关症状出现之前：智力发育接近正常生后6m开始：大部分有智力低下4-5y后开始：智力障碍难以恢复，可减轻癫痫发作和行为异常预后预防避免近亲结婚开展新生儿筛查产前诊断小结1、苯丙酮尿症是可治疗的常染色体隐性遗传病。2、新生儿筛查已成为早期诊断遗传代谢病的重要方法。3、关键在早期发现、早期治疗、可预防智低。思考题1.新生儿期筛查苯丙酮尿症有何临床意义2.如何指导治疗苯丙酮尿症