糖尿病与心血管疾病

糖尿病与心血管疾病卫生部北京医院郭立新2型糖尿病的自然病程与血管病变的发生遗传背景比如:–胰岛素敏感性–胰岛素分泌–并发症:–环境因素–营养–肥胖–体力活动过少年龄0-15+15-40+15-60+25-70+–胰岛素抵抗–高胰岛素血症–↓高密度脂蛋白胆固醇–↑甘油三酯–高血压–动脉粥样硬化加速糖耐量受损餐后高血糖空腹血糖升高死亡–假性正常胰岛素–视网膜病变–肾病–神经病变–低胰岛素血症–失明–肾衰–截肢–缺血性心脏病–中风微血管并发症大血管病变致残致残糖尿病血管疾病的定义/临床后果与糖尿病相关的特异性的心血管系统异常微血管病变自主神经病变大血管病变与其他血管损伤界定小血管和毛细血管循环损伤内脏神经受损大中血管的动脉粥样硬化性改变血管内膜/内膜下受损动脉壁病变临床后果–视网膜病变–肾病–神经病变–糖尿病足–脉搏异常–体位性体血压–足溃疡–阳痿–胃肠道功能紊乱–血流紊乱异常–血管壁薄弱–加重微血管病变–动脉粥样硬化/大血管病变2型糖尿病和冠心病/等危症7年间心梗的发病率(%)糖尿病(n=1059)非糖尿病(n=1373)01020304050无糖尿病，无心梗无糖尿病，心梗糖尿病，无心梗糖尿病，心梗5152535453.518.8*20.245†HaffnerSMetal.NEnglJMed1998;339:229-34*p0.001与无糖尿病无心梗相比†p0.001与糖尿病无心梗相比糖尿病大血管病变的特点病情隐匿，典型临床症状少见易合并多种代谢异常慢性并发症发生率高、多种并发症同时存在急性并发症易误诊，病死率高老年人多脏器功能减退，使用药物明显受限老年患者对治疗的顺应性差糖尿病大血管病变的特点发生早，随病程进展而加剧临床症状不典型病变进展速度快病变严重且广泛，易合并多支，多处病变远端血管病变更重介入治疗效果差，复发率高易伴发多种代谢异常初诊2型糖尿病的血管疾病风险糖尿病肾病视网膜病变神经病变无微血管病变N=414，病程≤1年，2型糖尿病患者郭立新，潘琦等,JClinInternMed,2006,23:545微血管病变发生率logistic回归分析显示,男性、吸烟、年龄增加、收缩压及PBG升高是亚临床动脉粥样硬化发生的独立危险因素16.1%18.7%37.3%大血管病变无大血管病变39.8%60.2%颈动脉、髂总动脉和股动脉IMT及粥样硬化斑块郭立新，李慧,王晓霞等，中国实用内科杂志,2008,28(3):208PanzramG,Diabetologia1987;30:120-31CausesofdiabetesmortalityNotspecifiedOthersTuberculosisAccident/suicideGangreneRenalinsufficiencyDiabeticcomaInfectionsTumorsStrokeMyocardialinfarction010203040%deathsindiabetics3.411.40.92.12.72.93.16.7102234.7老年2型糖尿病的死亡原因（72例尸检报告）循环系统疾病恶性肿瘤呼吸系统疾病脑血管疾病泌尿系统疾病糖尿病消化系统疾病其他36.11%20.83%19.44%6.94%2.77%郭立新,王晓霞,刘东戈等,中国糖尿病杂志2006,14:201老年2型糖尿病大血管病变的多因素回归分析n=145,大血管病变患者92例，总患病率63.4%,其中IHD患者46例（50%），CVD患者29例（31.5%),PVD患者60例（65.2%).男性80例，平均年龄69.8±6.2岁，女性65例，平均年龄为69.2±5.5岁。老年2型糖尿病大血管病变的多因素回归分析年龄、高血压是老年2型糖尿病患者总的大血管病变的独立危险因素同时也是IHD和CVD的独立危险因子年龄、UAER增高与PVD独立相关孙明晓,郭立新等,中华老年医学杂志,2003,22(6):335什么是心血管代谢风险?一组提示患者总体心血管疾病和糖尿病风险的危险因素的集合包括内脏肥胖和其他在心血管风险评估时通常不会考虑到的指标患者有一个危险因素，就有可能有其他的危险因素;心血管疾病的风险最终确定依赖于患者存在有多少种心血管代谢风险组分•注意并非所有的危险因素都有相似的权重美国糖尿病学会.UnderstandingCardiometabolicRisk:BroadeningRiskAssessmentandManagement.有必要对糖尿病患者心血管的代谢风险进行评估危险因素大血管病变微血管病变高血糖++++++糖化血红蛋白++++多元醇代谢亢进++++血浆糖蛋白升高+++血小板凝集性增高++血清胰岛素高值++++血清胰岛素低值+++血清胆固醇升高+++++血清HDL-C低值+++++糖尿病血管病变发病及进展的危险因素危险因素大血管病变微血管病变高血压+++++肥胖+++脂质摄入过多+++吸烟+++糖尿病病程++++++年龄增长++++遗传因素++糖尿病血管病变发病及进展的危险因素-2有关炎症与糖尿病及糖尿病并发症的研究进展有关炎症的相关知识•炎症是机体对于损伤的常见反应•炎症反应的过程损伤了健康组织•越来越多的证据表明，在很多既往不被认为是炎症的疾病，比如冠心病，中亦有炎症的参与肥胖糖尿病心血管疾病骨质疏松睡眠障碍慢性阻塞性肺病系统性炎症与很多疾病相关联有证据提示系统性炎症与多种疾病相关联炎症指标•肿瘤坏死因子-alpha(TNF-α)–参与炎症过程的一种细胞因子，可以传递细胞间的信息，并且具有广泛的促炎症作用•白介素-6(IL-6)–由T细胞和巨噬细胞分泌的促炎症细胞因子，刺激机体受到外伤之后的免疫反应，尤其对于烧伤或其他导致炎症的组织损伤•C反应蛋白(CRP)–在炎症过程中增加的一种血浆蛋白C反应蛋白和其他的炎症因子可以预测女性患心血管疾病的风险•炎症在心血管事件的致病过程中伴有重要的角色•检测炎症的各种指标可以更好的提高预测心血管事件风险的能力•加用C反应蛋白检测作为筛查的手段可以更好的预测女性发生心血管事件的风险RidkerPMetal.NEnglJMed2000;342(12):836-43.炎症指标和女性发生糖尿病的风险•多余的脂肪组织是最重要的导致胰岛素抵抗和2型糖尿病的危险因素•脂肪组织分泌的炎症细胞因子行使内分泌的效应；肿瘤坏死因子-α和白介素-6产生的增加导致了C反应蛋白的增加•研究表明基础状态下这些炎症指标的升高与女性发展为2型糖尿病的风险显著相关，并且独立于其肥胖程度HuFBetal.Diabetes2004;53(3):693-700.•其它一些炎症指标也可作为潜在的心血管疾病的预测因子，比如：黏附分子细胞因子急期反应物WBC计数PearsonTAetal.Circulation2003;107:499-511.可以预测心血管风险的炎症指标ICAM,VCAM选择素内皮细胞激活PAI-1t-PA细胞因子IL-6IL-1TNF-CRPSAA肝脏激活的脂肪细胞,T-淋巴细胞,巨噬细胞“脆弱的”斑块炎症和血栓形成的指标LumenLumen内皮细胞糖尿病和炎症相互关联•低水平的系统性炎症出现在糖尿病发生之前可以预测糖尿病的发生•免疫细胞（巨噬细胞）刺激后产生的炎症导致了胰岛素抵抗和2型糖尿病炎症在糖尿病发生发展过程中的作用FestaAetal.Diabetes2002;51:1131-37.N=10471st2nd3rd4th炎症蛋白的四份位数发生率(%)0510152025纤维蛋白原C反应蛋白PAI-1P=0.06P=0.001P=0.001糖尿病、炎症和功能减退•有学者进行了糖尿病、炎症和失能之间关系的研究•年龄、糖尿病及升高的炎症指标增加了功能减退的风险•能不能通过减低炎症指标来降低失能的风险?FigaroMKetal.DiabetesCare2006;29(9):2039-45.系统性炎症与糖尿病发病过程中PietropaoloMetal.Diabetes2007;56(5):1189-97.•不同组合的炎症介质的呈现C反应蛋白,纤维蛋白原,白介素-6是2型糖尿病显著的预测因子•在动脉粥样硬化的发病过程中也有慢性炎症的参与这是2型糖尿病的常见并发症•2型糖尿病的风险因子之一妊娠糖尿病和激活的先天免疫与增加的急性期蛋白相关妊娠早期C反应蛋白水平的增加预示着发生晚期妊娠糖尿病的风险脂肪组织是内分泌器官传统观念最新观点脂肪是存贮能量的器官脂肪是具有分泌功能的内分泌器官PAI-1=纤溶酶原激活物抑制剂-1KershawEEetal.JClinEndocrinolMetab2004;89:2548-56.血管系统肌肉胰腺肝脏脂肪酸脂肪酸葡萄糖甘油瘦素、脂肪酸、脂联素、肿瘤坏死因子α、PAI-1、细胞因子游离脂肪酸,葡萄糖游离脂肪酸•瘦素•血管紧张素原•抵抗素•脂联素•TNF-α•PAI-1•血清淀粉样蛋白A•白介素-6•雌激素•皮质醇•RAAS肾素一血管紧张素一醛固酮系统KahnBB,FlierJS.JClinInvest2000;106:473-81.脂肪组织:具分泌功能的器官内脏脂肪和系统性炎症•内脏脂肪是重要的内分泌器官，在肥胖和炎症的关系中扮演重要角色•内脏脂肪可以通过分泌炎症细胞因子导致代谢异常•腹部脂肪促进与疾病相关的炎症过程的进展脂联素:脂肪组织分泌的对代谢有益的激素•抗动脉粥样硬化特性粘附分子表达单核细胞粘附于内皮细胞被氧化的LDL摄取泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖和迁移•抗糖尿病的特性胰岛素敏感性平滑肌葡萄糖摄取和游离脂肪酸氧化肝脏葡萄糖产生细胞间甘油三脂女性男性BanerjiMAetal.AmJPhysiol1997;273(2pt1):E425-32.010002000300040005000每单位表面积的内脏脂肪组织体积(mL/m2)葡萄糖利用(mg/kgLBM/min)内脏脂肪组织和胰岛素作用的关系24681012141618炎症参与了早期微血管并发症的病理过程VinikA,MehrabyanA.MedClinNorthAm2004;88:947-99.遗传因素载脂蛋白E4醛糖还原酶Z-2等位基因血管紧张素转化酶多态性Toll受体多态性炎症氧化/硝化应激蛋白激酶C选择素血管细胞粘附分子白介素-6,肿瘤坏死因子α,核因子-kB,活性氧簇,硝基酪氨酸脂毒性糖毒性终末糖基化产物后生因素遗传背景开始出现事件功能改变进展性的病理改变数月到数年炎症和糖尿病血管并发症:一系列的事件ColwellJA.DiabetesCare1999;22(12):1927-8.糖尿病患者中TNF-α和IL-6可能升高TNF-α导致胰岛素抵抗.TNF-α和IL-6可以刺激血管系统的粘附分子这些可能导致了血管损伤的早期表现炎症、B细胞减少和T2DM的新证据•在2型糖尿病的动物模型以及人体标本的研究中均发现胰腺有巨噬细胞的浸润•尸检研究很清晰观察到2型糖尿病患者中存在广泛的B细胞凋亡•TNF-α,IL-1b,IL-6,IL-8,和IL-12等炎症细胞因子明显升高•最近发表在新英格兰杂志上的一项研究提示相对于对照组而言使用重组的白介素1受体拮抗剂可以减少炎症反应改善B细胞功能(参阅综述:NatureClinicalPractice,EndocrinologyandMetabolism.MaybeeN,NadlerJ2007[Epub];DonathMYetal.DiabetesCare2008;31:(2).)RitzelRAetal.DiabetesCare2006;29:717-18;EhsesJAetal.Diabetes2007;56:2356-70;LarsenMCetal.NEnglJMed2007;356:1517-26;ButlerAEetal.Diabetes2003;52:102-10.心血管疾病和微量白蛋白尿–全身的炎症性疾病?降低氧化应激状态或进行抗炎治疗能减少血管病变及尿微量白蛋白通